MUDr. Jan Machač

Vliv fruktózy nejen na mozek

Mozkový metabolismus fruktózy jako potenciální mechanismus Alzheimerovy choroby

Richard J. Johnson1*, Fernando Gomez-Pinilla2, Maria Nagel3, Takahiko Nakagawa4, Bernardo Rodriguez-Iturbe5, Laura G. Sanchez-Lozada5, Dean R. Tolan6 a Miguel A. Lanaspa1 1Oddělení pro nemoci ledvin a hypertenzi, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, CO, Spojené státy americké 2Department of Integrative Biology and Physiology, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, Spojené státy americké 3Department of Neurology and Ophthalmology, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, CO, Spojené státy americké. 4Oddělení nefrologie, nemocnice Rakuwakai Otowa, Kjóto, Japonsko.5Oddělení kardiovaskulární fyziopatologie, Instituto Nacional de Cardiología „Ignacio Chávez“, Mexico City, Mexiko 6Katedra biologie, Bostonská univerzita, Boston, MA, Spojené státy americké

Ztráta kognitivních funkcí u Alzheimerovy choroby je patologicky spojena s neurofibrilárními spletenci, ukládáním amyloidu a ztrátou neuronální komunikace. Mozková inzulínová rezistence a mitochondriální dysfunkce se ukázaly jako důležité faktory přispívající k patogenezi, což podporuje naši hypotézu, že mozkový metabolismus fruktózy je klíčovou iniciační cestou Alzheimerovy choroby. Fruktóza je mezi živinami jedinečná, protože aktivuje cestu přežití, která chrání zvířata před hladověním tím, že snižuje energii v buňkách ve spojení s degradací adenosinmonofosfátu na kyselinu močovou.
Pokles energie z metabolismu fruktózy stimuluje hledání potravy a příjem potravy a zároveň snižuje potřebu energie a kyslíku tím, že snižuje funkci mitochondrií, stimuluje glykolýzu a vyvolává inzulinovou rezistenci. Pokud je metabolismus fruktózy nadměrně aktivován systémově, například z nadměrného příjmu fruktózy, může to vést k obezitě a cukrovce. V tomto článku předkládáme důkazy, že Alzheimerova choroba může být způsobena nadměrnou aktivací mozkového metabolismu fruktózy, při níž je zdrojem fruktózy z velké části endogenní produkce v mozku. Snížení mitochondriální produkce energie tak brání nedostatečná neuronální glykolýza, což vede k postupné ztrátě mozkových energetických hladin potřebných k tomu, aby neurony zůstaly funkční a životaschopné. V podstatě navrhujeme, že Alzheimerova choroba je moderní onemocnění způsobené změnami ve způsobu stravování, při kterém může fruktóza narušit mozkový metabolismus a funkci neuronů. Inhibice intracerebrálního metabolismu fruktózy by mohla poskytnout nový způsob prevence a léčby tohoto onemocnění.

Úvod
Alzheimerova choroba je šestou nejčastější příčinou úmrtí ve Spojených státech. Očekává se, že v příštích 20 letech se prevalence demence zdvojnásobí a postihne 81 milionů lidí na celém světě (Rizzi et al., 2014). Je tedy naléhavě nutné zjistit příčinu Alzheimerovy choroby a zavést účinnou terapii.
Alzheimerova choroba je definována jako demence spojená s mozkovou atrofií a degenerací bílé hmoty s neurofibrilárními spletenci tvořenými hyperfosforylovaným tau proteiny a extraneuronálními β-amyloidními plaky obsahujícími peptidy Aβ. Oblíbenou hypotézou je, že Alzheimerova choroba je zprostředkována účinky amyloidních plaků, které mění neurologické funkce (hypotéza amyloidní kaskády). Výsledky několika klinických studií zaměřených na prevenci tvorby amyloidu a/nebo odbourávání amyloidových depozit však byly neuspokojivé (Anderson et al., 2017; Morris et al., 2018). Zatímco hypotéza amyloidové kaskády nebyla zavržena, pozornost se nyní věnuje i dalším hypotézám, včetně role mozkové inzulinové rezistence a hypometabolismu glukózy (Neth a Craft, 2017), neurozánětu (charakterizovaného vysokými hladinami cytokinů v místech degenerace tkáně), synaptické dysfunkce a role mitochondriální dysfunkce se změnami v intracerebrálních hladinách ATP (Demetrius et al..), 2014; de la Monte, 2017; Cenini a Voos, 2019).

Existují také důkazy, že Alzheimerova choroba může souviset s obezitou a cukrovkou a se západní stravou (Arvanitakis et al., 2004; Gomez-Pinilla a Yang, 2018). Nicméně zatímco obezita a diabetes jsou rizikovými faktory Alzheimerovy choroby (Arnold et al., 2018), Alzheimerova choroba se může vyskytnout i bez přítomnosti těchto stavů. Jednotící mechanismus vzniku Alzheimerovy choroby proto zůstává záhadou.
V tomto článku předkládáme sjednocující hypotézu, která spojuje předchozí hypotézy tím, že navrhuje, že intracerebrální metabolismus fruktózy může být klíčovým faktorem přispívajícím ke vzniku Alzheimerovy choroby. Předložíme důkazy o tom, jak tato hypotéza může zohlednit známé rizikové faktory a jak může vysvětlit patofyziologii Alzheimerovy choroby. Abychom tuto hypotézu pochopili, nejprve se seznámíme s nedávnými průlomovými poznatky o metabolismu fruktózy a poté je dáme do souvislosti s rozvojem Alzheimerovy choroby.
Nejnovější poznatky o metabolismu fruktózy
Dva hlavní jednoduché cukry přítomné v naší stravě jsou glukóza a fruktóza. Polymery glukózy tvoří škrob a jsou hlavní složkou sacharidů s vysokým glykemickým indexem, jako je chléb, rýže a brambory. Fruktóza neboli ovocný cukr je hlavním cukrem obsaženým v ovoci a medu. Dvě běžná přidaná sladidla v naší stravě jsou sacharóza (stolní cukr – disacharid gluckóza+fruktóza) a kukuřičný sirup s vysokým obsahem fruktózy (HFCS).
Obě tato sladidla obsahují glukózu a fruktózu, přičemž glukóza a fruktóza jsou v sacharóze vázány jako disacharidy a v HFCS jsou oba tyto monosacharidy smíchány v různém poměru (obvykle však 55:45 fruktóza : glukóza). Příjem cukru a HFCS tvoří dohromady 15 % všech kalorií přijatých v západní stravě, ale u různých populací může dosahovat až 25 % všech kalorií (Yang et al., 2014). Tato sladidla jsou také přítomna v 70 % zpracovaných potravin v supermarketech (Ng et al., 2012).
Biologické účinky fruktózy se liší od účinků glukózy
Důležitým poznatkem bylo zjištění jedinečných rozdílů v metabolismu glukózy a fruktózy, které se promítají do rozdílů v biologických funkcích. Zatímco glukóza funguje jako palivo pro výrobu energie, stejně jako většina živin, fruktóza se zřejmě využívá jako palivo pro ukládání energie (Johnson et al., 2020). Tato vlastnost fruktózy je způsobena jejím jedinečným metabolismem, který snižuje množství energie (adenosintrifosfátu; ATP) v buňce (Maenpaa et al., 1968; van den Berghe et al., 1977). Tento mechanismus je zprostředkován specifickým enzymem fruktokinázou C (známou také jako ketohexokináza C nebo KHK-C), který fosforyluje fruktózu na fruktóza-1-fosfát tak rychle, že dochází k poklesu intracelulárních hladin fosfátu a ATP.
Nízký obsah intracelulárního fosfátu zase aktivuje adenosinmonofosfát (AMP) deaminázu, což vede k postupné degradaci AMP na inosinmonofosfát (IMP) a nakonec na kyselinu močovou (obrázek 1). Aktivace AMP deaminázy-2 (AMPD2) vede k odstranění AMP, čímž se snižuje schopnost buňky doplňovat hladinu ATP, a zároveň stimuluje produkci kyseliny močové, která inhibuje AMP-aktivovanou proteinkinázu (AMPK), čímž se snižuje tvorba ATP (Lanaspa et al., 2012a; Cicerchi et al., 2014). Schopnost fruktózy snižovat intrahepatální hladinu ATP a zvyšovat intracelulární a sérovou hladinu kyseliny močové se projevuje při požití nealkoholických nápojů (Le et al., 2012; Bawden et al., 2016). Naproti tomu ostatní hlavní skupiny potravin (glukóza, bílkoviny a tuky) působí na zvýšení hladiny energie v buňce.

Fruktóza může pocházet ze stravy nebo může být endogenně produkována polyolovou cestou. Metabolismus fruktózy fruktokinázou C (KHK-C) zase může vést ke spotřebě ATP s vyčerpáním intracelulárního fosfátu, což vede k aktivaci AMP deaminázy (AMPD), která nakonec vede k produkci kyseliny močové. Klíč: zelená barva ukazuje zdroje fruktózy, modrá barva kalorickou cestu metabolismu fruktózy a červená barva cestu zahrnující degradaci nukleotidů, která aktivuje cestu přežití.
Pokles intracelulární hladiny ATP s tvorbou kyseliny močové aktivuje různé poplašné signály, včetně mitogenem aktivovaných proteinkináz (MAPK) a nikotinamidadenindinukleotidfosfát (NADPH) oxidázy (Maenpaa et al., 1968; Kang et al., 2002; Lanaspa et al., 2012b; Sanchez-Lozada et al., 2012). Dochází k výbuchu intracelulárního oxidačního stresu, zejména v mitochondriích (Lanaspa et al., 2012a). Fruktóza tento účinek zesiluje tím, že blokuje antioxidační dráhu Nrf2-Keap1 (García-Arroyo et al., 2019a). Dochází ke snížení funkce mitochondrií s blokádou beta-oxidace mastných kyselin (v důsledku inhibice enoyl CoA hydratázy) a posunu ke glykolýze (Lanaspa et al., 2012b; Softic et al., 2019). Mitochondriální enzym akonitáza-2 je inhibován, což vede k akumulaci citrátu, který přechází do cytoplazmy, kde stimuluje lipogenezi. Dochází k tvorbě laktátu, který posiluje mitochondriální dysfunkci (San-Millán a Brooks, 2017). V důsledku toho zůstává celková produkce energie nízká, přičemž většina energie je produkována aerobní glykolýzou (Warburgův efekt; Nakagawa et al., 2020). To pomáhá buňkám udržovat nízký energetický stav v souladu s poklesem hladiny intracelulárního ATP.
Mnoho biologických účinků spojených s vyčerpáním energie je částečně zprostředkováno tvorbou intracelulární kyseliny močové. Kyselina močová je sice v extracelulárním prostředí antioxidantem, ale v intracelulárním prostředí působí prozánětlivě a aktivuje p38 MAP kinázu a NF-κB, vyvolává oxidační stres vyvolaný NADPH oxidázou a stimuluje produkci chemotaktických faktorů, vazokonstrikčních látek (systém renin-angiotenzin) a růstových faktorů (Johnson et al., 2013). Kyselina močová také snižuje biologickou dostupnost oxidu dusnatého v endotelu prostřednictvím několika mechanismů. Pokud jde o biologii fruktózy, mitochondriální oxidační stres, indukce inzulinové rezistence a inhibice AMPK jsou částečně závislé na kyselině močové (Nakagawa et al., 2006; Lanaspa et al., 2012b; Cicerchi et al., 2014).
Schopnost metabolismu fruktózy snižovat energii v buňce vyžaduje přítomnost fruktokinázy C (KHK-C) i fruktózy. Fruktóza může pocházet ze stravy, zejména z potravin obsahujících cukr a HFCS. Fruktóza však také vzniká ve tkáních aktivací dráhy aldóza reduktáza (AR) – sorbitol dehydrogenáza (SDH) (polyolová dráha), která přeměňuje glukózu na sorbitol (prostřednictvím AR) a poté sorbitol na fruktózu pomocí SDH (tab. 1). Rychlost limitujícím enzymem je AR, ale může být indukován různými mechanismy, včetně ischemie, hyperosmolarity, alkoholu, hyperglykémie a samotné fruktózy a kyseliny močové (Johnson et al., 2020). AR je také indukována a aktivita AR se zvyšuje v mozku a dalších orgánech se stárnutím (Cao Danh et al., 1984; Kwee et al., 1991). Některé potraviny, které neobsahují fruktózu, také aktivují AR a stimulují endogenní produkci fruktózy, včetně sacharidů s vysokým glykemickým indexem, slaných potravin a alkoholu (Lanaspa et al., 2013, 2018; Wang et al., 2020).

Enzym KHK-C je rovněž regulován. Za normálních podmínek se KHK-C nachází především ve střevním epitelu tenkého střeva, v hepatocytech a proximálních tubulárních buňkách ledvin, ale je přítomen také v ostrůvcích slinivky břišní, adipocytech, cévním endotelu a mozku (včetně hipokampu a hypotalamu; Diggle et al., 2009; Oppelt et al., 2017; Song et al., 2017). Exprese KHK-C je zvýšena fruktózou nebo vysokou hladinou kyseliny močové (Roncal-Jimenez et al., 2011; Lanaspa et al., 2012c). KHK-C může být indukována také v ischemických tkáních, jako je srdce (Mirtschink et al., 2015).

Souhrnně lze říci, že fruktóza nepochází pouze ze stravy, ale je v těle také produkována a schopnost metabolizovat fruktózu je regulována.

Metabolismus fruktózy aktivuje evolučně založenou cestu přežití buněk – survival pathways.
Hladovějící živočichové aktivují změny chování a metabolismu, které jim po vyčerpání tukových zásob pomáhají přežít. To zahrnuje chování při hledání potravy, snížení produkce energie a rozvoj inzulinové rezistence (která snižuje příjem glukózy ve svalech, čímž upřednostňuje její příjem mozkem) (Koffler a Kisch, 1996; Cahill, 2006). Aby zvířata předešla hladovění, ukládají si tuk jako přípravu na období nedostatku potravy, například před hibernací, dálkovou migrací nebo hnízděním. Jedním z přístupů, který používá mnoho živočichů, je příjem potravy bohaté na fruktózu, například z ovoce a medu, protože pokles energie v buňce vyvolává stejný behaviorální a metabolický efekt jako hladovění a působí tak jako poplašný signál pro hostitele, aby ukládal tuk (Johnson et al., 2013, 2020).

Fruktóza je v přírodě využívána jako vrozená cesta přežití, která pomáhá chránit živočichy před nedostatkem potravy a vody. Naopak nadměrný příjem cukrů obsahujících fruktózu tuto dráhu nadměrně aktivuje, což vede k různým metabolickým poruchám.
Chování při shánění potravy a přejídání
Zatímco při chronickém podávání cukru dávají myši obecně přednost glukóze před fruktózou, při přerušovaném podávání fruktóza vyvolává silnější reakci bingeing (Rorabaugh et al., 2015). Ta je spojena s reakcí hladu zprostředkovanou uvolňováním orexinu z laterálního hypotalamu a je odlišná od reakce pozorované u glukózy (Rorabaugh et al., 2014). Mechanismus by mohl zahrnovat vyčerpání ATP v hypotalamu (Lane a Cha, 2009). U zvířat se časem vyvine leptinová rezistence, která vede k nadměrnému příjmu potravy a zároveň snižuje oxidaci tuků (Shapiro et al., 2008). Fruktóza také stimuluje produkci vazopresinu (Song et al., 2017), která vede k zadržování vody v moči; zadržená voda však přechází z extracelulárního prostoru do buňky a pravděpodobně váže nově vytvořený glykogen, což vede k pokračující žízni (Johnson et al., 2020). Degradace ATP na kyselinu močovou může také hrát roli při zvyšování lokomotorické aktivity (Barrera et al., 1989), exploračního chování a impulzivity (Sutin et al., 2014), což jsou vlastnosti potřebné při hledání potravy a vody (Robin et al., 1998).

Studie u lidí tyto poznatky do značné míry potvrdily. Podávání fruktózy má jedinečné účinky na centra pozornosti a odměny, což vede k většímu hladu a touze po sladkém jídle než glukóza (Luo et al., 2015) a což je spojeno se sníženou kortikální aktivitou zapojenou do kontroly chování pomocí MRI závislé na hladině kyslíku v krvi (BOLD) (Purnell et al., 2011).
Zvyšování tukových zásob
Kromě stimulace hladu, žízně a hledání potravy fruktóza přednostně zvyšuje ukládání tuků, a to i v játrech, krvi (triglyceridy) a tukových tkáních, čímž poskytuje uloženou energii i metabolickou vodu v době potřeby (Johnson et al., 2016). Hlavním mechanismem je zřejmě indukce mitochondriálního oxidačního stresu, který vede k lipogenezi (z blokování akonitázy) a snížené oxidaci beta mastných kyselin (z blokování enoyl CoA hydratázy; Lanaspa et al., 2012a,b; Softic et al., 2019).

Ochrana před hypoxií
Fruktózou indukované přepnutí z mitochondriální funkce na glykolýzu chrání tím, že minimalizuje nároky na kyslík a snižuje energetické potřeby. Endogenně produkovaná fruktóza je klíčová pro přežití krtka nahého v jeho hypoxických norách (Park et al., 2017) a je také produkována placentou mnoha druhů (včetně člověka), kde může chránit vyvíjející se plod před vytvořením krevního zásobení (Jauniaux et al., 2005).

Udržování krevního tlaku a aktivace zánětlivých drah
Fruktóza má také vliv na krevní tlak, pravděpodobně částečně zprostředkovaný aktivací vazopresinu, systému renin-angiotenzin a dalších vazokonstrikčních drah. Fruktóza také stimuluje reabsorpci sodíku v proximálním tubulu (Cabral et al., 2014). Kyselina močová, generovaná fruktózou, zvyšuje reakce na krevní tlak snížením endoteliálního oxidu dusnatého, stimulací oxidačního stresu a aktivací systému renin-angiotenzin (Sanchez-Lozada et al., 2020). Dochází také k velmi aktivní stimulaci vrozené imunity pravděpodobně zprostředkované kyselinou močovou (Joosten et al., 2020). To vše jsou ochranné systémy, které napomáhají přežití v extrémních podmínkách.

Ochrana mozku
Vzniká také inzulinová rezistence, která snižuje příjem glukózy kosterním svalstvem, a tím vede k jejímu přednostnímu příjmu mozkem. Fruktózu, ať už ze stravy, nebo endogenně produkovanou, využívá mnoho druhů k přežití (Johnson et al., 2020). Zajímavé je, že mutace, které by mohly tuto dráhu posílit, se vyskytly u různých druhů, včetně člověka (Johnson a Andrews, 2015). Jedna z mutací se týkala genu pro urikázu. Urikáza je enzym, který rozkládá kyselinu močovou na alantoin a je hlavním způsobem, jak většina savců reguluje hladinu kyseliny močové. Naši dávní předkové měli urikázu také, ale protože se živili především ovocem, byli stále schopni jíst dostatek fruktózy, která jim poskytovala klíčovou energii. Bohužel během miocénní epochy došlo ke globálnímu ochlazení, které ovlivnilo dostupnost ovoce, zejména v chladnějších měsících, a protože ovoce začalo ubývat, mnoho opic vyhladovělo. V této době došlo k mutaci urikázy, která zesílila reakci kyseliny močové při metabolismu fruktózy. To poskytlo výhodu pro přežití, protože se v reakci na fruktózu zvýšilo ukládání tuku. Tato mutace, která je přítomna u všech lidí, zesiluje naše metabolické reakce na fruktózu ve srovnání s většinou ostatních savců (Johnson a Andrews, 2015).

Fruktóza a metabolický syndrom
V prostředí většiny lovecko-sběračské stravy je příjem fruktózy omezen na ovoce a med a obezita a metabolický syndrom jsou vzácné. Také sérové hladiny kyseliny močové bývají nízké a krevní tlak se pohybuje v normě (Johnson et al., 2005). Za těchto podmínek je množství přijímané fruktózy relativně nízké a cesta přežití je využívána spíše k ochraně před hladověním než ke vzniku obezity. Je pozoruhodné, že ovoce a med obsahují další živiny, jako jsou flavonoidy, které mají neuroprotektivní schopnost (Gomez-Pinilla a Nguyen, 2012).

Výrazný nárůst příjmu cukru a HFCS však vedl k nadměrné a chronické aktivaci této dráhy, což má za následek zvýšené riziko metabolického syndromu, obezity a diabetu (obr. 2; Johnson et al., 2013). Riziko je obzvláště vysoké u tekutých cukrů, jako jsou nealkoholické nápoje, protože vysoký obsah fruktózy spolu s rychlým příjmem vede k vysokým koncentracím v játrech, které mohou vést k hlubšímu vyčerpání intracelulární energie (Sundborn et al., 2019). Zatímco fruktóza ve stravě je hlavním zdrojem fruktózy, endogenní produkce fruktózy může být také hnacím motorem metabolického syndromu, například v reakci na sacharidy s vysokým glykemickým indexem a stravu s vysokým obsahem soli (Lanaspa et al., 2013, 2018). Existují také důkazy, že nadměrné množství fruktózy zvyšuje riziko hypertenze (Jalal et al., 2010), systémového zánětu (Cox et al., 2011) a metastáz a růstu rakoviny (Goncalves et al., 2019; Nakagawa et al., 2020).

Chronický mitochondriální oxidační stres časem způsobuje poruchu mitofagie s hromaděním poškozených mitochondrií a menším počtem funkčních mitochondrií (Shefa et al., 2019), což ovlivňuje celkovou produkci energie a metabolismus a způsobuje zvýšenou závislost na glykolýze. Diety s nízkým obsahem fruktózy nebo soli sice mohou pomoci obnovit počet mitochondrií (Hernandez-Rios et al., 2013), ale pokud se nepodaří udržet hladinu energie, například v důsledku narušené glykolytické kompenzace, může dojít k buněčné smrti. Chronický mitochondriální oxidační stres může hrát roli i v procesu stárnutí a v onemocněních souvisejících se stárnutím (Sun et al., 2016) a zajímavé je, že nízká úroveň endogenního metabolismu fruktózy je spojena i s některými patologiemi souvisejícími se stárnutím (Roncal-Jimenez et al., 2016).
Dále se budeme zabývat tím, jak chronická aktivace této dráhy může být základem patogeneze Alzheimerovy choroby.

Metabolismus fruktózy a Alzheimerova choroba
Předkládáme hypotézu, že nadměrná aktivace fruktózové dráhy v mozku může být hnací příčinou Alzheimerovy choroby, podobně jako údaje, které potvrzují, že nadměrná aktivace fruktózové dráhy hraje systémovou roli v metabolickém syndromu. Klíčovým aspektem této hypotézy je, že může dojít k nadměrné aktivaci fruktózového systému v mozku navzdory minimální systémové aktivaci a naopak. Síla hypotézy je založena na řadě pozorování, která spojují různé aspekty epidemiologie, klinického obrazu a biologie do jedné cesty (tabulka 2; obrázek 3).

Zvířecí modely
Bylo zjištěno, že příjem cukru nebo HFCS vyvolává u laboratorních potkanů a myší kognitivní dysfunkci. Například podávání sacharózy nebo HFCS způsobuje zánět v hipokampu ve spojení s deficitem paměti u potkanů a tento defekt je horší u potkanů krmených HFCS, který má vyšší obsah fruktózy (Hsu et al., 2015). Cukr podávaný v tekutinách (tekutý cukr) má tendenci vyvolávat větší kognitivní dysfunkce než při podávání cukru v pevné formě nebo stravy s vysokým obsahem tuku a dochází k němu nezávisle na zvýšení hmotnosti (Beilharz et al., 2016). Chronické podávání cukru dospívajícím potkanům také zvyšuje riziko rozvoje kognitivní dysfunkce v dospělosti (Reichelt et al., 2015).
Chronická konzumace fruktózy u hlodavců narušuje hipokampální dráhy spojené s energetickým metabolismem buněk zahrnující koaktivátor 1-alfa peroxizomového proliferačního receptoru aktivovaného gama (PGC-1α), mitochondriální transkripční faktor A (TFAM) a sirtuin 1 a modulátory synaptické plasticity, jako je cAMP response element-binding protein (CREB; Agrawal et al., 2016).
Kognitivní dysfunkce u potkanů krmených fruktózou je spojena s výrazným epigenomickým a transkripčním přeprogramováním v hypotalamu i hipokampu, včetně změn v genech extracelulární matrix Bgn a Fmod (Meng et al., 2016). Tyto studie naznačují, že fruktóza může narušit rozhraní mezi buněčným metabolismem a synaptickou plasticitou, což činí mozek náchylným k neurologickým poruchám.
Účinek na paměť vyvolaný fruktózovou složkou cukru je zesílen stravou s nízkým obsahem omega-3 mastných kyselin (Agrawal a Gomez-Pinilla, 2012). Kombinace fruktózy s nasycenými tuky (kokosový olej) způsobuje horší poruchy paměti než v kombinaci s tuky bohatými na omega-6 polynenasycené tuky (např. sójový olej; Lin et al., 2017). Suplementace omega-3 mastných kyselin navíc může zlepšit jak metabolický syndrom vyvolaný fruktózou, tak kognitivní defekty vyvolané fruktózou (Meng et al., 2016). Naproti tomu samotná strava s vysokým obsahem tuků obvykle nezpůsobuje deficity paměti (např. při testování prostorové nebo krátkodobé paměti), pokud není kombinována s fruktózou (Cordner a Tamashiro, 2015).

Studie na lidech
Příjem cukru, zejména nealkoholických nápojů, je rovněž spojen s kognitivní dysfunkcí. Ve studii Framingham Heart Study byl příjem nealkoholických nápojů a ovocných šťáv spojen se snížením celkového objemu mozku a hipokampu v závislosti na dávce spolu s horší epizodickou pamětí (Pase et al., 2017). Celkový příjem cukru byl spojen s horším poznáváním u starších obyvatel obce v Malajsii, zatímco příjem přírodního ovoce se jevil jako ochranný (Chong et al., 2019). Podobná zjištění byla zaznamenána u populace z Portorika a v této studii byl s kognitivní dysfunkcí spojen zejména příjem tekutých cukrů, zatímco přírodní zdroje fruktózy (např. ovoce) nikoli (Ye et al., 2011). Jiná studie uvádí, že kognitivní dysfunkce u starších osob se zvyšuje při stravě s vysokým obsahem sacharidů ve srovnání se stravou s vysokým obsahem tuků nebo bílkovin (Roberts et al., 2012). Stejně tak se zdá, že dieta středomořského stylu s nízkým obsahem cukru a vysokým obsahem omega-3 mastných kyselin působí ochranně (Berti et al., 2015). V nedávné době byla v klinické studii zařazena osobám na dietu s vysokým obsahem cukrů a tuků zdravější strava a bylo zjištěno, že po 4 dnech lze prokázat zhoršení krátkodobé paměti a funkce hipokampu ve skupině s vysokým obsahem cukrů a tuků (Attuquayefio et al., 2017).

Pozorování, že celkové a tekuté cukry jsou pravděpodobněji spojeny s kognitivní dysfunkcí, je v souladu se studiemi, které ukazují, že tekuté cukry způsobují výraznější vyčerpání ATP a metabolické účinky, zatímco negativní studie s přírodním ovocem jsou rovněž v souladu vzhledem k přítomnosti antioxidantů a flavonolů v ovoci, o nichž je známo, že působí proti účinkům fruktózy (Sundborn et al., 2019).

Tyto asociace mohou začínat již v raném věku. Příjem nealkoholických nápojů matkami během těhotenství i příjem nealkoholických nápojů v raném dětství je spojen s kognitivní dysfunkcí u dětí (Cohen et al., 2018). Děti s vyšším příjmem rafinovaných sacharidů vykazují také nižší skóre neverbální inteligence (Abargouei et al., 2012). Naše skupina také přezkoumala silnou experimentální, patofyziologickou a klinickou souvislost chronického příjmu cukru se syndromem hyperaktivity s poruchou pozornosti (Johnson et al., 2011).
Mnoho rizikových faktorů Alzheimerovy choroby aktivuje endogenní metabolismus fruktózy
Jak již bylo zmíněno, člověk může produkovat fruktózu (fruktonogeneze), a to jediným známým způsobem prostřednictvím aktivace aldózoreduktázy (AR) polyolové dráhy (obr. 1). Pokud je fruktózová dráha klíčová pro rozvoj Alzheimerovy choroby, dalo by se očekávat, že existuje určitý důkaz o vztahu mezi stavy spojenými s endogenní produkcí fruktózy (tabulka 1) s rozvojem demence.
Obezita, metabolický syndrom a diabetes
Metabolický syndrom, hypertriglyceridémie, diabetes 2. typu a obezita jsou rizikovými faktory Alzheimerovy choroby (Seaquist, 2010; Solfrizzi et al., 2011; -, 2005; Rosales-Corral et al., 2015; Anjum et al., 2018). Všechny tyto stavy jsou spojovány se zvýšeným příjmem cukru a HFCS ve stravě (Johnson et al., 2013; Malik a Hu, 2015), experimentální důkazy však tyto stavy spojují také s endogenní produkcí fruktózy (Lanaspa et al., 2013, 2018). Vysoký glykemický stav spojený s diabetem také aktivuje AR v mnoha tkáních spojených s endogenní produkcí fruktózy, včetně mozku (Stewart et al., 1967). Bylo také zjištěno, že špatná kontrola glykémie u osob s diabetem 2. typu akutně zhoršuje paměť (Greenwood et al., 2003). Množství endogenní fruktózy produkované při diabetu může být významné, neboť blokování AR zabraňuje nealkoholickému ztukovatění jater (NAFLD) u diabetických myší (Qiu et al., 2012).

Vysoce glykemické diety
Klinické studie spojují příjem rafinovaných sacharidů (mezi něž patří jak cukr, tak sacharidy s vysokým glykemickým indexem, jako je chléb a rýže) s demencí (Abargouei et al., 2012; Roberts et al., 2012). Ačkoli by se to dalo interpretovat tak, že je to způsobeno zařazením potravin obsahujících fruktózu, existuje experimentální studie, která ukazuje, že maltodextrin může způsobit poruchy paměti u potkanů (Kendig et al., 2014). Maltodextrin neobsahuje fruktózu, ale je podobný škrobu a štěpí se na glukózu. Naše skupina však uvedla, že příjem glukózy, sacharidu s vysokou glykemií, vede k aktivaci AR v játrech, což má za následek endogenní produkci fruktózy, která pak podporuje rozvoj metabolického syndromu a inzulinové rezistence (Lanaspa et al., 2013). Studie u lidí také ukázaly, že požití glukózy způsobuje zvýšení sérové glukózy, která se pak v mozku přeměňuje na fruktózu (Hwang et al., 2017). Tyto studie naznačují, že sacharidy s vysokým glykemickým obsahem mohou být také potenciálním rizikovým faktorem Alzheimerovy choroby.

Strava s vysokým obsahem soli
Západní strava je sice spojována s vysokým obsahem cukru, ale v posledním století došlo také k výraznému nárůstu příjmu soli. Průměrný příjem soli dnes činí přibližně 8-10 gramů denně. Dlouhou dobu se mělo za to, že strava s vysokým obsahem soli je zajímavá především pro svou potenciální roli při vzniku vysokého krevního tlaku a kardiovaskulárních onemocnění (He a MacGregor, 2011). V poslední době je vysoký příjem soli spojován s obezitou, metabolickým syndromem a cukrovkou (Libuda et al., 2012; Lanaspa et al., 2018). Experimentální studie naznačují, že tyto účinky mohou být zprostředkovány účinkem kuchyňské soli, která vyvolává hyperosmolaritu (Suckling et al., 2012; Kanbay et al., 2018), o níž je známo, že stimuluje AR a endogenní produkci fruktózy (Ko et al., 1997). Naše skupina uvedla, že dieta s vysokým obsahem soli indukuje endogenní produkci fruktózy v mnoha tkáních u myší, včetně jater a hypotalamu, s rozvojem metabolického syndromu (Lanaspa et al., 2018). Pokud byl metabolismus fruktózy inhibován, nedošlo k rozvoji metabolického syndromu ani zvýšeného krevního tlaku (Lanaspa et al., 2018).
Strava s vysokým obsahem soli je nyní dávána do souvislosti s demencí. Dieta s vysokým obsahem soli zpočátku stimuluje explorační chování u myší, ale později vede ke snížení krátkodobé a dlouhodobé paměti s oxidačním stresem hypotalamu (Liu et al., 2014; Ge et al., 2017; Guo et al., 2017), který bývá horší u starších zvířat (Chugh et al., 2013). Strava s vysokým obsahem soli navíc vyvolává hyperfosforylaci tau proteinu v hypotalamu (Faraco et al., 2019). Vysoké koncentrace soli také zvyšují množství peptidů amyloidu Aβ v kultivovaných embryonálních ledvinových buňkách (Cheng et al., 2015).

Trauma
Traumatické poškození mozku zvyšuje riziko vzniku Alzheimerovy choroby (Al-Dahhak et al., 2018). Na základě experimentálních studií se jedná o narušení mikrovaskulatury, což vede k lokální ischemii, která spouští oxidační stres (Leker a Shohami, 2002). Jedním z mechanismů, kterým ischemie způsobuje oxidační stres, je stimulace AR a tvorby fruktózy (Andres-Hernando et al., 2017). Traumatické poškození mozku aktivuje dráhy zapojené do metabolismu lipidů v hypotalamu a játrech (Rege et al., 2019). Příjem fruktózy ve stravě také zesiluje oxidační stres spojený s traumatickým poraněním mozku, což vede k horšímu deficitu prostorové paměti, depresi mitochondriálních funkcí a rozvoji mozkové inzulinové rezistence (Agrawal et al., 2016).

Alkohol
Alkohol je sice schopen sám o sobě vyvolat demenci, ale také predisponuje jedince k Alzheimerově chorobě (Venkataraman et al., 2017). Příjem alkoholu může zvýšením osmolality séra aktivovat AR a endogenní produkci fruktózy v játrech u lidí i na experimentálních zvířecích modelech (Wang et al., 2020). Bylo také zjištěno, že blokování AR inhibuje rozvoj jaterní steatózy v reakci na alkohol u zvířecích modelů (Shi et al., 2017). Zda je blokování AR prospěšné u modelů demence vyvolané alkoholem, nebylo podle našich znalostí dosud testováno.

Stárnutí
Je známo, že stárnutí je spojeno se zvýšeným rizikem poklesu kognitivních funkcí a rozvoje Alzheimerovy choroby. Zajímavé je, že exprese a aktivita AR se ve stárnoucím mozku zvyšuje, což souvisí s nízkou hladinou intracelulárního fosfátu (který aktivuje AMPD2) a zvýšenou hladinou sorbitolu (Cao Danh et al., 1984; Kwee et al., 1991). Naše skupina rovněž nalezla důkazy, že nízká endogenní produkce fruktózy může být příčinou patologie související se stárnutím ledvin. Konkrétně k onemocnění ledvin spojenému se stárnutím nedocházelo u myší s nedostatkem fruktokinázy, které byly krmeny normální stravou s minimálním obsahem (<5 %) fruktózy (Roncal-Jimenez et al., 2016).

Genetika
Alzheimerova choroba je spojena s genetickým polymorfismem apolipoproteinu E4 (Apo E4) a mnoha dalšími geny identifikovanými v rámci celogenomového screeningu (GWAS; Beecham et al., 2014). Lidé, kterým je podáván HFCS, vykazují kromě rozvoje hypertriglyceridémie také zvýšení apolipoproteinu E postprandiálně (Price et al., 2018). Ještě důležitější je, že nutrigenomická studie zjistila, že konzumace fruktózy u hlodavců podporuje selektivní transkriptomické a epigenomické přeprogramování v oblastech mozku souvisejících s kognitivním zpracováním, jako je hipokampus. Fruktózové signaturní geny zjištěné u potkanů se překrývaly s top geny souvisejícími s biologií lipidů a energetickým metabolismem, které byly studiemi GWAS identifikovány jako rizikové faktory Alzheimerovy choroby (Meng et al., 2016).

Fruktóza ve stravě
Zajímavou otázkou je, jak může příjem cukru a HFCS vyvolat změny v poznávání, když je většina fruktózy odstraněna střevy a játry dříve, než se dostane do systémového oběhu (Jang et al., 2018). Obvykle jsou sérové hladiny fruktózy ve srovnání s glukózou poměrně nízké a po požití nealkoholického nápoje činí přibližně 5 mg/dl (Le et al., 2012). Studie využívající značenou fruktózu skutečně naznačují, že do mozku se dostane pouze 1-2 % (Oldendorf, 1971).
Je sice možné, že tak nízké koncentrace fruktózy ve stravě mohou mít přímý vliv na funkci mozku, ale je také možné, že systémový metabolismus fruktózy může vést k uvolňování faktorů nebo nervových podnětů, které mohou ovlivnit metabolismus a funkci mozku. Jednou z možností je, že může vyvolávat endogenní produkci a metabolismus fruktózy v mozku. Například příjem cukru může regulovat aldózoreduktázu (García-Arroyo et al., 2017), SDH (García-Arroyo et al., 2017), fruktózové transportéry (Glut5; Roncal-Jimenez et al., 2011) a fruktokinázy (KHK-C; Korieh a Crouzoulon, 1991; Roncal-Jimenez et al., 2011; Lanaspa et al., 2012c) a xantinoxidázy (García-Arroyo et al., 2019b) prostřednictvím systému pozitivní zpětné vazby. To, že k tomu může docházet v mozku, naznačuje studie uvádějící, že fruktóza ve stravě může zvýšit expresi fruktózového transportéru Glut5 v mozku (včetně hypotalamu) potkanů (Shu et al., 2006). Jedním z možných mechanismů by mohlo být uvolňování kyseliny močové do oběhu po metabolismu fruktózy v játrech (Perheentupa a Raivio, 1967), protože kyselina močová může volně procházet přes hematoencefalickou bariéru (Shao et al., 2016), kde by mohla stimulovat expresi AR a KHK-C (Lanaspa et al., 2012c; Sanchez-Lozada et al., 2019).
Další možností je, že pokles ATP v játrech může zprostředkovat účinky na CNS, pravděpodobně uvolněním faktorů, jako je FGF21, nebo vlivem na vagový nervový systém (Friedman, 2007; Talukdar et al., 2016).
Metabolismus fruktózy je aktivní v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou

Endogenní fruktóza produkovaná v mozku postiženém Alzheimerovou chorobou
Aldóza reduktáza je exprimována v neuronech, včetně hipokampu (Picklo et al., 2001; Hwang et al., 2017). Aktivace AR s tvorbou fruktózy byla prokázána v mozku po dehydrataci u potkanů (Song et al., 2017) i po zátěži glukózou u lidí (Hwang et al., 2017). Důležité je, že existují důkazy o endogenní produkci fruktózy u pacientů s Alzheimerovou chorobou, přičemž intracerebrální hladiny sorbitolu a fruktózy jsou 3-5krát vyšší než normálně (Xu et al., 2016). Ačkoli se exprese AR u osob s Alzheimerovou chorobou nemění, skutečnost, že dochází ke snížení počtu neuronů, naznačuje relativní zvýšení exprese a aktivity AR na jeden neuron (Picklo et al., 2001).

V mozku postiženém Alzheimerovou chorobou je aktivována cesta degradace purinů
Po vzniku fruktózy může být metabolizována KHK-C, což vyvolá pokles intracelulárního fosfátu a ATP, který spustí cestu degradace purinů za vzniku AMP, který je metabolizován AMPD2 za vzniku IMP a amoniaku (van den Berghe et al., 1977; obr. 1). Fruktóza může být také metabolizována hexokinázou, což může být významná cesta metabolismu v normální mozkové kůře potkana (Hassel et al., 2015). Pokud je však tento enzym přítomen, je přednostně metabolizována KHK-C. KHK-C je skutečně exprimován v mozku, včetně hypotalamu a hipokampu (Oppelt et al., 2017). Dosud žádná studie nezkoumala expresi KHK-C u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Prvním enzymem v cestě degradace purinů v metabolismu fruktózy je však AMPD2 a studie zaznamenaly zvýšenou expresi i aktivitu AMPD-2 u pacientů s Alzheimerovou chorobou (Sims et al., 1998). Jedním z produktů AMPD2 je amoniak a několik studií uvádí zvýšené hladiny amoniaku v krvi u pacientů s Alzheimerovou chorobou (Adlimoghaddam et al., 2016; Jin et al., 2018). Jedna studie také uvádí, že v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou je zvýšená produkce amoniaku (Hoyer et al., 1990).
IMP generovaný AMPD2 se také dále rozkládá a nakonec vytváří hypoxantin, který může být buď recyklován zpět na IMP, nebo může být dále rozkládán xantinoxidázou za vzniku intracelulární kyseliny močové. V důsledku toho by se dalo očekávat, že v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou budou pozorovány vyšší hladiny kyseliny močové, ale jediná dosavadní studie neprokázala žádný rozdíl oproti věkově odpovídajícím kontrolám (McFarland et al., 2013). Jakmile však dojde k vyčerpání energetických zásob (k čemuž u osob s Alzheimerovou chorobou dochází), nemusí být dostatek substrátu pro další tvorbu kyseliny močové.
Potenciální mechanismus Alzheimerovy choroby
Předpokládáme, že Alzheimerova choroba je relativně moderní onemocnění západní kultury a že představuje poruchu chronického metabolismu fruktózy (obr. 3).

Krok 1: Endogenní fruktóza je produkována v mozku
Předpokládáme, že onemocnění začíná, když nevědomě aktivujeme dráhu přežití fruktózy konzumací nadměrného množství cukru a HFCS, přičemž největší riziko představuje pití nealkoholických nápojů, v nichž je rychle přijímáno velké množství fruktózy, což vede k závažnějšímu vyčerpání ATP. Opakovaný příjem cukru pomalu zvyšuje expresi a aktivitu enzymů zapojených do endogenní produkce i metabolismu fruktózy, jako jsou AR, SDH, KHK-C a xantinoxidáza v různých tkáních včetně mozku. Endogenní produkci fruktózy mohou aktivovat i další potraviny, včetně slaných potravin, sacharidů s vysokou glykemií a alkoholu. Fruktózovou dráhu je také možné částečně obejít konzumací potravin bohatých na umami, protože glutamát může být metabolizován na kyselinu močovou (Feigelson a Feigelson, 1966) cestou závislou na AMPD, zatímco puriny, jako je IMP, mohou být degradovány na kyselinu močovou ve střevech a játrech. Intracerebrální produkci fruktózy mohou zvyšovat i jiné mechanismy, například epizody postprandiální hyperglykémie u subjektu s metabolickým syndromem, přetrvávající hyperglykémie u diabetiků 1. nebo 2. typu nebo ischemie po traumatickém poranění mozku. Určitou míru rizika mohou představovat také subjekty s výraznou hyperurikémií, i když důležitější může být lokální produkce kyseliny močové.

Krok 2: Fruktóza je metabolizována, čímž se spustí vrozená cesta přežití
Jakmile mozek začne metabolizovat fruktózu pomocí KHK-C, dojde k přechodnému poklesu ATP v neuronech s aktivací AMPD2, která generuje amoniak a IMP. Jak již bylo zmíněno, aktivita a exprese AMPD2 je v mozku osob trpících Alzheimerovou chorobou vysoká (Sims et al., 1998), stejně jako hladina amoniaku v krvi a CNS (Hoyer et al., 1988, 1990). Zatímco amoniak může přispívat k určité kognitivní dysfunkci, IMP se následně rozkládá na kyselinu močovou, která může být pro patologii důležitější vzhledem k tomu, že intracelulární kyselina močová stimuluje mitochondriální oxidační stres a zánět.

Krok 3: Intracelulární kyselina močová vyvolává neurozánět
Důležitý článek Shao et al. (2016) prokázal význam kyseliny močové jako neurozánětlivé látky. Autoři nejprve ukázali, že navození hyperurikémie u potkanů (pomocí inhibitoru urikázy) může kromě známých účinků na impulzivitu vyvolat i kognitivní defekty (Sutin et al., 2014), a to v souvislosti s hipokampálním zánětem s aktivací NFκB a Toll-like receptoru 4 a produkcí zánětlivých cytokinů (interleukin 1b a interleukin 6; Shao et al., 2016). Hypotalamický zánět bylo možné reprodukovat přímou injekcí kyseliny močové do hipokampu, zatímco alantoin (produkt urikázy) nikoli. Kyselina močová také způsobila buněčnou aktivaci primárních hipokampálních buněk a kultury. A konečně, u lidí s hyperurikémií byla pomocí MRI zjištěna glióza hipokampální oblasti (Shao et al., 2016). Jiná studie uvádí, že kyselina močová může potencovat amyloidní peptidy Aβ při vyvolávání neuronální smrti v buněčné kultuře (Desideri et al., 2017). Tyto výsledky jsou v souladu se studií, která použila funkční MRI a prokázala, že hyperurikemičtí jedinci (zejména muži) vykazují horší kognici a menší spontánní elektrickou aktivitu v bazálních gangliích, včetně putamen a pallidum (Lin et al., 2019).
Tvrzení, že kyselina močová může hrát roli v Alzheimerově chorobě, se může zdát v rozporu se zprávami, že Alzheimerova choroba je spojena s nižší hladinou kyseliny močové v séru (Euser et al., 2009; Ye et al., 2016). Jiné studie však uvádějí, že hyperurikémie může předpovídat demenci (Khan et al., 2016). Hyperurikémie byla skutečně spojena s deficitem paměti a zpracováním slov u starších dospělých (Schretlen et al., 2007) a s hyperintenzivní signalizací bílé hmoty, která naznačuje ischemickou patologii (Schretlen et al., 2007). Hyperurikémie byla také spojena s kognitivní dysfunkcí u osob s chronickým onemocněním ledvin (Afsar et al., 2011) a horšími kognitivními schopnostmi a onemocněním bílé hmoty u starších dospělých v Rotterdamské studii (Verhaaren et al., 2013).
Domníváme se, že důvodem, proč jsou nižší hladiny kyseliny močové v séru u pacientů s Alzheimerovou chorobou běžné, je skutečnost, že kyselina močová v séru odráží také celkový stav výživy (Beberashvili et al., 2016), a je známo, že osoby s Alzheimerovou chorobou často výrazně zhubnou ještě předtím, než se u nich projeví demence (Stewart et al., 2005; Johnson et al., 2006).

Další argument na podporu významu kyseliny močové v procesu onemocnění pochází ze dvou epidemiologických studií, které zkoumaly, zda snížení sérové a intracelulární hladiny kyseliny močové pomocí alopurinolu chrání před rozvojem demence.Longitudinální tchajwanská studie zjistila, že osoby s dnou, které byly léčeny terapií snižující hladinu urátu, měly o 30 % nižší riziko vzniku demence než neléčené osoby s dnou nebo kontrolní skupiny (Hong et al., 2015).V jiné studii využívající údaje o nárocích na zdravotní péči Medicare bylo u subjektů užívajících alopurinol nebo febuxostat zjištěno snížené riziko demence při vyšších dávkách těchto léků snižujících hladinu kyseliny močové (Singh a Cleveland, 2018).
Krok 4: Mozková inzulínová rezistence a hypometabolismus glukózy
Cesta přežití fruktózy měla snížit energetickou potřebu a podpořit příjem potravy a rozvoj inzulinové rezistence byl ochrannou reakcí, která měla snížit příjem glukózy kosterním svalstvem, a tím podpořit její příjem mozkem.
Některé oblasti mozku, například hipokampus, hypotalamus, striatum a senzorická kůra, však využívají k vychytávání glukózy inzulín, který je zprostředkován inzulínovým receptorem-A (IR-A) a zahrnuje glukózové transportéry-4 a 8 (Glut4 a Glut8; Neth a Craft, 2017).Když je inzulínová signalizace k těmto neuronům blokována, signalizuje to hlad a příjem potravy. Zajímavé je, že bylo zjištěno, že chronický příjem fruktózy snižuje aktivaci (fosforylaci) IR-A a substrátu inzulinového receptoru-2 (IRS-2) v hipokampu potkanů (Agrawal et al., 2016). Je také známo, že periferní inzulínová rezistence zvyšuje sérové hladiny inzulínu, které inhibují inzulínové transportéry v hematoencefalické bariéře, a tím mohou snižovat hladiny inzulínu v CNS. Některé studie také ukazují, že periferní inzulinová rezistence a mozkový hypometabolismus glukózy často koexistují, což naznačuje jejich patogenní souvislost (Burns et al., 2013). Bez ohledu na to se zdá, že u pacienta s Alzheimerovou chorobou dochází k poklesu jak mozkových hladin inzulinu, tak exprese inzulinového receptoru, ke kterému dochází na počátku onemocnění (Agrawal a Gomez-Pinilla, 2012; Moreira, 2013).
Blokování příjmu glukózy by naopak mělo mít negativní vliv na energetický metabolismus mozku (Neth a Craft, 2017), ale celkově by mělo pro organismus přínos v podobě podpory procesu hledání potravy. Také oxidační stres mitochondrií by dále snížil jejich funkci a zpočátku by se to snažila kompenzovat glykolýza, což by mohlo vést k období hypermetabolismu glukózy, jak je někdy pozorováno u časné Alzheimerovy choroby (Neth a Craft, 2017).

Neurony se však musí před tímto oxidačním stresem chránit, a to tak, že omezí glykolýzu a přesunou glukózu přes pentózofosfátový zkrat na tvorbu redukovaného glutathionu (Herrero-Mendez et al., 2009). To pak vede k mozkovému hypometabolismu a nízkým intracelulárním hladinám ATP.
V souladu s fruktózovou cestou je časný nástup alzheimerovy choroby spojen s glykolýzou, produkcí laktátu, oxidačním stresem, sníženou mitochondriální respirací, tvorbou amoniaku a depresí mozkového metabolismu glukózy (Hoyer et al., 1988, 1990; Cenini a Voos, 2019). Lze prokázat, že marker mitochondriálního oxidačního stresu (a zejména z fruktózy nebo kyseliny močové), aktivita akonitázy, je v cirkulujících lymfocytech pacientů s Alzheimerovou chorobou snížená (Mangialasche et al., 2015).
S postupujícím onemocněním klesá mozková spotřeba kyslíku (Hoyer et al., 1991) spolu s postupným snižováním mozkové ATP z přibližně 7 % v počátečních stadiích na více než 50 % v pozdním stadiu (Hoyer, 1992). S poklesem mitochondriální hustoty se některé mitochondrie mohou pokusit o kompenzaci urychlením oxidativní fosforylace (inverzní Warburgův efekt; Demetrius et al., 2014), ale postupem času postupný nedostatek buněčné energie způsobí zánik neuronu.
Krok 5: Tvorba amyloidních plaků a neurofibrilárních spletí
Přímý mechanismus, kterým může cesta metabolismu fruktózy řídit tvorbu amyloidních plaků a neurofibrilárních spletí, není zcela jasný.

Periferní inzulínová rezistence je spojena se zvýšeným výskytem mozkového amyloidu (Morris et al., 2016), ale není známo, zda tato souvislost nese kauzalitu. Příjem cukru (fruktózy) může způsobit oxidační stres ostrůvků slinivky břišní, což vede k hyalinóze a poškození ostrůvků (Roncal-Jimenez et al., 2011), a ten může zvýšit expresi amylinu, prekurzoru amyloidních proteinů (Hayden a Tyagi, 2001). Teoreticky, pokud by se amylin uvolnil, mohl by projít přes hematoencefalickou bariéru, kde by mohl interagovat s amyloidem Aβ a vytvářet amylinový amyloid (Jackson et al., 2013).

Jeden z možných mechanismů by mohl zahrnovat fruktózou podmíněné narušení inzulínové signalizace (Imamura et al., 2020) s potlačením sirtuinu 1 v hipokampu (Agrawal et al., 2016), o kterém je známo, že narušuje produkci proteinů tepelného šoku (Westerheide et al., 2009). Proteiny tepelného šoku hrají roli při opravě chybně složených proteinů a narušené reakce HSP mohou predisponovat k akumulaci tau proteinu a amyloidu u pacientů s Alzheimerovou chorobou (Chen et al., 2014; Despres et al., 2017).
V souladu s těmito myšlenkami vedlo podávání stravy s vysokým obsahem cukru u myšího modelu Alzheimerovy choroby k významnému zvýšení hladiny amyloidu v séru a mozku (Yeh et al., 2019). Ještě důležitější je, že v průřezové studii u kognitivně normálních starších dospělých osob měly osoby s vysokým obsahem glykemických sacharidů a/nebo stravou s vysokým obsahem cukru vyšší ukládání amyloidu v mozku, měřeno pozitronovou emisní tomografií (PET), a tyto osoby s vysokým příjmem cukru také dosahovaly horších výsledků v testu Mini-Mental State Examination (Taylor et al., 2017).

Poruchy v buněčném energetickém metabolismu představují velkou daň za udržení neuronální konektivity a funkce, což může urychlit patogenezi neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba (Gomez-Pinilla a Yang, 2018). Synaptická komunikace je nezbytná pro funkci neuronů a poznávání a je velmi náročná na energii, takže poruchy buněčného metabolismu spojené s fruktózou mohou silně poškodit celkovou funkci mozku, a to nejen v oblasti přežití buněk. Ukázalo se, že schopnost hipokampu udržovat synaptickou plasticitu ve formě dlouhodobé potenciace (LTP) a dlouhodobé deprese (LTD) – elektrofyziologických korelátů učení a paměti – je vážně narušena podáváním fruktózy (Cisternas et al., 2015; Agrawal et al., 2016).

Patogeneze Alzheimerovy choroby je komplexní a zahrnuje více genetických a environmentálních faktorů a naším cílem je předložit novou hypotézu, která spojuje mitochondriální dysfunkci, mozkovou energetiku, mozkovou inzulinovou rezistenci a stravu a která by mohla podnítit další výzkum. Tím nepopíráme roli dalších faktorů, jako je například virová infekce varicella-zoster, které mohou indukovat podobné dráhy (Bubak et al., 2019). Uvědomujeme si také, že role tuků ve stravě je komplexní a že důležitý může být i poměr omega3 a omega6, a jak to souvisí s metabolismem fruktózy, vyžaduje další studium (Simopoulos, 2013).

Souhrn
Předpokládáme, že Alzheimerova choroba je do značné míry způsobena západní kulturou, která vedla k nadměrnému metabolismu fruktózy v mozku. Fruktózový metabolismus měl původně poskytovat výhodu pro přežití tím, že stimuloval potravní chování a snižoval nároky na energii a kyslík. Bohužel chronická stimulace v mozku vede k mitochondriálnímu oxidačnímu stresu a lokálnímu zánětu a postupnému snižování hladiny energie v mozku. Zatímco jiné tkáně zvyšují glykolýzu, aby kompenzovaly sníženou hladinu ATP, v neuronech je glukóza směrována do pentózofosfátového zkratu, aby se vytvořily antioxidanty pro boj s úbytkem mitochondrií vyvolaným oxidačním stresem. Důsledkem hypometabolismu glukózy je zvýšený oxidační stres a postupná ztráta mitochondrií, která nakonec vede k dysfunkci a smrti neuronů. V tomto scénáři jsou amyloidní plaky a neurofibrilární spleti součástí zánětlivé reakce a podílejí se na poškození, ale nejsou ústředními faktory, které jsou příčinou onemocnění. Teoreticky by regulace KHK-C v mozku nebo regulace AMPD2 mohla poskytnout nové způsoby prevence a léčby Alzheimerovy choroby.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2020.560865/full