teorie, že za kardiovaskulární onemocnění může cholesterol a vysoký příjem kalorií je mylná

janmachac | Listopad 12, 2022 | Uncategorized

https://pharmaceutical-journal.com/article/opinion/the-cholesterol-and-calorie-hypotheses-are-both-dead-it-is-time-to-focus-on-the-real-culprit-insulin-resistance

Hypotézy o cholesterolu a kaloriích jako příčině KVO jsou mrtvé – je čas zaměřit se na skutečného viníka: inzulinovou rezistenci.

Nové důkazy ukazují, že inzulínová rezistence je nejdůležitějším prediktorem kardiovaskulárních onemocnění a diabetu 2. typu.

Kardiovaskulární onemocnění července 2017

autoři: Maryanne Demasi, Robert H Lustig & Aseem Malhotra

 

Agresivní snižování hladiny cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-C) je již po desetiletí základem preventivní kardiologie. Statiny jsou díky své schopnosti snižovat hladinu LDL-C, “náhradního markeru” kardiovaskulárních onemocnění (KVO), široce používány jako řešení prevence srdečních onemocnění. Statiny jsou skutečně jednou z nejčastěji předepisovaných skupin léků na světě. Tento jev však vyvolává dvě otázky: je nadšení pro agresivní snižování LDL-C oprávněné a je farmakoterapie lepší než intervence životního stylu?

V průběhu let lékařská doporučení neustále rozšiřovala počet osob, kterým je doporučována léčba statiny. Zastánci tvrdí, že statiny jsou “záchranou života” a že “lidé zemřou”, pokud lék vysadí[1],[2]. Významní vědci z renomovaných univerzit prohlásili, že “každý člověk starší 50 let” by měl užívat statin, aby se snížilo riziko KVO, a že i dětem s vysokým LDL-C ve věku 8 let by měla být statinová terapie umožněna[3].

Skutečný přínos statinů pro změnu rizika KVO je však stále častěji zpochybňován respektovanými členy lékařské komunity, což vyvolává rozpory v jejích řadách. Několik kardiologů oponuje, že přínos statinů je silně zveličován (zejména v rámci primární prevence), zatímco jejich rizika jsou důsledně podceňována. V některých kruzích dosáhla skepse vůči statinům až horečnaté úrovně. Někteří tvrdí, že převážná část statinových studií je poskvrněna “průmyslovým sponzoringem”, ovlivněna “statistickým podvodem” a zatížena “chybnou metodikou”[4],[5],[6].

Ti, kdo zpochybňují hypotézu cholesterolu, jsou obviňováni z “vybírání třešniček” z údajů. Ironií je, že právě pro-statinoví výzkumníci jsou těmi, kdo jsou vinni z vybírání třešniček. Nedávný článek v časopise The Lancet, publikovaný v roce 2016, měl údajně ukončit debatu o statinech, aby umlčel nesouhlasné názory[7]. Avšak navzdory miliardám investovaným do vývoje léků, které mají drasticky snížit LDL-C, stále neexistují žádné konzistentní důkazy o klinickém přínosu, pokud jde o příhody nebo úmrtnost.

Například v literatuře o primární a sekundární prevenci existuje 44 randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) lékových nebo dietních intervencí ke snížení LDL-C, které neprokazují žádný přínos pro mortalitu[8]. Většina z těchto studií nesnížila výskyt příhod KVO a několik z nich hlásilo podstatná poškození. Přesto se těmto studiím nedostalo velké publicity. Navíc studie ACCELERATE, nedávno dobře provedená dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie, neprokázala žádné znatelné snížení KV příhod ani úmrtnosti, a to navzdory 130% zvýšení hladiny cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL-C) a 37% poklesu LDL-C. V této studii bylo zjištěno, že v důsledku léčby LDL-C došlo k poklesu hladiny LDL-C o 1,5 %. Výsledek ohromil mnoho odborníků a vyvolal novou skepsi ohledně pravdivosti cholesterolové hypotézy[8].

Zdá se také, že v západoevropských zemích nedochází k jednoznačnému snížení úmrtnosti na ischemickou chorobu srdeční v důsledku užívání statinů v primární a sekundární prevenci

[9]. Nedávno provedená post-hoc analýza neprokázala žádný přínos statinů (pravastatinu) u starších osob se středně těžkou hyperlipidémií a hypertenzí v primární prevenci a nesignifikantní směr ke zvýšení úmrtnosti ze všech příčin u dospělých ve věku 75 let a starších[10]. Alarmující je, že hodnocení RCT sponzorovaných průmyslem ukázalo, že medián prodloužení očekávané délky života u vybraných účastníků studií sekundární prevence, kteří dodržovali každodenní užívání statinů po dobu několika let, byl pouhé čtyři dny[11].

Podobně i nedávná zpráva o účinnosti nejnovějšího “hitového” léku evolokumabu (Repatha, inhibitor PCSK-9) byla navzdory mediálnímu humbuku neuspokojivá. Článek publikovaný v časopise The New England Journal of Medicine uvádí, že evolokumab (společně se statinem) snížil LDL-C o neuvěřitelných 60 %, což se však projevilo pouze 1,5% snížením (nefatálních) příhod KVO[12]. Kromě toho evolokumab nesnížil celkovou ani kardiovaskulární úmrtnost. Spíše došlo k nesignifikantnímu zvýšení úmrtnosti na KVO (n=251) ve srovnání s placebem (n=240) a k nestatisticky významnému zvýšení celkové úmrtnosti v experimentální skupině (n=444) ve srovnání s placebem (n=426).

Zjednodušeně řečeno, žádný z pacientů, kteří užívali lék, nežil déle než pacienti užívající placebo. Z toho vyplývá, že zatímco lék může synergicky se statinem zabránit nefatálnímu (nebo lehkému) infarktu, zřejmě zvyšuje riziko nějaké jiné, stejně život ohrožující patologie, která vede k úmrtí. Jak bylo uvedeno v článku v britském deníku The Daily Telegraph z května 2017, evropští účastníci studie neměli žádný přínos v prevenci jakýchkoli těžkých následků[13].

Při pohledu na souhrn důkazů vedou střízlivé výsledky těchto studií mnohé lékaře k zamyšlení, zda nařízení agresivně snižovat LDL-C pomocí farmakoterapie nebylo chybné. “Velká farmaceutická společnost” jistě zvítězila, ale pacienti nikoli.

Je etickým a morálním imperativem, aby se diskutovalo o skutečných přínosech a potenciálních škodách těchto léků, aby byli pacienti chráněni před zbytečnými obavami, manipulací a iatrogenními komplikacemi. Navíc na rozdíl od zpráv o zastavení podávání statinů v důsledku mediálních poplašných zpráv o vedlejších účincích, které mají za následek tisíce infarktů a úmrtí, neexistuje žádný vědecký důkaz z údajů z registrů o jediné osobě, kterou by takový osud postihl.

Je etickou a morální nutností, aby se v zájmu ochrany pacientů diskutovalo o skutečných přínosech a potenciálních škodách těchto léků.

Jedním z nejpřesvědčivějších argumentů proti LDL-C jako primárnímu cíli prevence nebo léčby KVO je Lyon Diet Heart Study[14]. Přijetí středomořské diety v rámci sekundární prevence zlepšilo jak recidivující infarkt myokardu (počet potřebný k léčbě [NNT]=18), tak úmrtnost ze všech příčin (NNT=30), a to i přesto, že mezi skupinou se středomořskou dietou a skupinou s kontrolní dietou nebyl žádný významný rozdíl ve snížení LDL-C. V této studii bylo zjištěno, že v případě středomořské diety došlo ke snížení LDL-C o 1,5 %. Je zřejmé, že vhodné intervence v oblasti životního stylu přinášejí mnohem působivější výsledky ve srovnání s výsledky současných léků (a to bez vedlejších účinků a s mnohem nižšími náklady). Vzhledem k tomu, že statiny mohou vytvářet iluzi ochrany před KVO, predisponovat k rozvoji diabetu 2. typu až u 1 z 50 pacientů užívajících tyto léky a způsobovat reverzibilní nežádoucí účinky až u 29 % uživatelů, může vysazení statinů paradoxně “zachránit více životů” a zlepšit kvalitu života těch, kteří je užívají [15].

Jsou kalorie tím správným cílem?

Nepřenosná chronická onemocnění jsou nyní největším zabijákem na planetě. Překonávajíce války, tabák a HIV, nemoci metabolického syndromu představují nejen většinu zátěže nemocí v rozvinutém světě, ale také většinu z 35 milionů úmrtí ročně také v rozvojovém světě[16]. Příčina tohoto nárůstu se běžně připisuje pokračujícímu rozvoji epidemie obezity, která je zase připisována globálnímu nadbytku kalorií.

Existují však čtyři samostatné linie argumentace, které tuto tezi zpochybňují. Za prvé, prevalence obezity a prevalence diabetu sice spolu korelují, ale nejsou v souladu[17]. Existují země, jejichž obyvatelstvo je obézní, aniž by trpělo cukrovkou (například Island, Mongolsko a Mikronésie), a existují země, jejichž obyvatelstvo trpí cukrovkou, aniž by bylo obézní, například Indie, Pákistán a Čína (projevuje se u nich 11% prevalence cukrovky; Spojené státy, jedna z nejobéznějších zemí světa, mají 9,3% prevalenci cukrovky).

To je dále rozvedeno při pohledu na roky života ztracené v důsledku cukrovky ve srovnání s obezitou[18]. Cukrovce 2. typu podlehne i mnoho lidí s normální hmotností (až jedna třetina).

Za druhé, ačkoli je pravda, že 80 % obézní populace trpí alespoň jedním z onemocnění metabolického syndromu (hypertenzí, dyslipidémií, tukovým onemocněním jater a diabetem 2. typu), 20 % morbidně obézních jedinců jimi netrpí (označují se jako “metabolicky zdraví obézní” neboli MHO) a mají normální délku života[19],[20],[21]. Naopak až 40 % dospělých s normální hmotností trpí stejnými chorobami metabolického syndromu, včetně hypertenze, dyslipidémie, ztukovatění jater a KVO[22],[23]. Za třetí, sekulární trend výskytu diabetu ve Spojených státech v letech 1988-2012 prokázal 25% nárůst prevalence jak u obézní, tak u populace s normální hmotností[24]. Obezita, a z ní odvozená kalorická bilance, tedy nevysvětluje celosvětovou pandemii neinfekčních onemocnění. Ačkoli je obezita zjevně markerem patologie, zjevně není její příčinou – protože metabolickým syndromem trpí i lidé s normální hmotností.

Konečně lipodystrofie je chorobný syndrom charakterizovaný příliš malým množstvím tělesného tuku, nikoliv příliš velkým[25]. Přesto mají tito pacienti nejvyšší riziko KVO a diabetu 2. typu ze všech; zjevně nesouvisí s kaloriemi nebo obezitou.

Podle současného názoru na obezitu a související nemoci je hlavním problémem a cílem intervence kvantifikace kalorií. Základem této směrnice je, že zkonzumované kalorie, bez ohledu na jejich zdroj, jsou rovnocenné, tj. “kalorie je kalorie”. Spíše je třeba se zaměřit na zdroje těchto zkonzumovaných kalorií (tj. zpracované versus skutečné potraviny) a na metabolické změny, které jsou důsledkem konzumace různých druhů potravin[26]. Zejména myšlení zaměřené na kalorie je ze své podstaty zaujaté proti potravinám s vysokým obsahem tuku, z nichž mnohé se zdají být ochranou proti obezitě a nemocem metabolického syndromu, a podporuje rafinované náhražky škrobu a cukru, které jsou jednoznačně škodlivé, a to výhradně z hlediska jejich kalorií a vlivu na přibývání na váze[27],[28].

 

Přesun pozornosti od kvantitativního k kvalitativnímu rozlišení potravin (tj. že nemoci metabolického syndromu jsou způsobeny změnami fyziologie vyvolanými potravinami; například neurohormonální a mitochondriální metabolické dráhy) je nutný, abychom viděli snížení chronických onemocnění. Toho nelze dosáhnout aritmetickou restrikcí kalorií (tj. počítáním kalorií). Kalorické bilance – zaměřené na “kalorie dovnitř” a/nebo “kalorie ven” – posilují poselství o přejídání a nečinnosti jako základních příčinách, nikoliv výsledných důsledcích této aberantní fyziologie[29].

Inzulínová rezistence: hlavní viník

Používání snížení LDL-C jako náhradního markeru, kterého se dosahuje buď dietou, nebo léky, se ukázalo být v lepším případě nedůsledné a v horším případě zavádějící. Kromě toho bylo použití hmotnosti nebo indexu tělesné hmotnosti (BMI) jako náhradního markeru shodně neúčinné. Někteří lidé sice akutně zhubnou díky samovolnému držení diety, ale běžně přibírají zpět, často se zhoršením jejich metabolického stavu.

Měli bychom spíše zkoumat jiné rizikové faktory, které jsou jasnějším motorem aberantní patofyziologie. Rizikovým faktorem, který je nejvíce spojován s KVO, diabetem 2. typu a obezitou, je “inzulinová rezistence” – definovaná jako zhoršená biologická odpověď na inzulin. Inzulínová rezistence hraje ve skutečnosti primární a kauzální roli v patogenezi hypertenze, dyslipidémie, tukové choroby jater a diabetu 2. typu, souhrnně označovaných jako “metabolický syndrom[30]”.

Navrhujeme, aby inzulínová rezistence byla nejdůležitějším prediktorem KVO a diabetu 2. typu.

Navrhujeme, aby inzulinová rezistence byla nejdůležitějším prediktorem KVO a diabetu 2. typu, což je názor, který je silně podložen prací Geralda Reavena a jeho kolegů[31]. V zásadní studii přirozené historie tito vědci vzali skupinu zdravých lidí, kteří byli citliví na inzulin a netrpěli srdečními chorobami. Po pěti letech zjistili, že u žádného z lidí, kteří zůstali citliví na inzulin, se nevyvinulo srdeční onemocnění, zatímco u 14 % lidí v nejvyšším tercilu inzulinové rezistence se ve stejném období vyvinulo srdeční onemocnění[31].

V jiné studii bylo zjištěno, že až 69 % pacientů, kteří byli hospitalizováni s akutním srdečním infarktem, mělo metabolický syndrom[32], který byl spojen se zvýšeným rizikem úmrtí nebo opětovného přijetí během následujících 12 měsíců.

Matematické modelování prokázalo, že korekce inzulinové rezistence u mladých dospělých by mohla zabránit 42 % případů infarktu myokardu[33]. Studie uvádí, že dalším nejdůležitějším faktorem podmiňujícím vznik KVO je systolická hypertenze, jejíž prevence by snížila počet infarktů myokardu o 36 %, dále pak nízký HDL-C (31 %), vysoký BMI (21 %) a LDL-C (16 %). Za zmínku stojí, že inzulinová rezistence popírá každý z těchto jevů [33].

Metformin a thiazolidindiony jsou dva léky, které mírně zlepšují citlivost na inzulin. Ačkoli bylo prokázáno, že metformin snižuje výskyt KVO u diabetiků 2. typu, údaje o primární prevenci zatím nebyly zpracovány. Rosiglitazon navíc zvýšil mortalitu u osob s diabetem 2. typu [34]. To může být jedním z důvodů, proč se používání inzulinové rezistence jako náhradního markeru věnuje v průběhu desetiletí jen malá pozornost. Dalším důvodem může být to, že vzhledem k tomu, že inzulin nalačno špatně koreluje s obezitou (tj. kalorická hypotéza), Americká diabetologická asociace od jeho používání upouští. Naopak staré dobré intervence v oblasti životního stylu mohou významně snížit inzulinovou rezistenci, KVO a úmrtnost.

 

Nadměrná konzumace rafinovaných sacharidů (zejména cukru) a z ní plynoucí glykemická zátěž může přetížit jaterní mechanismy, které regulují hladinu glukózy v krvi[35]. Důkazy týkající se používání nízkosacharidové diety s vysokým obsahem tuků pro prevenci a léčbu KVO, diabetu 2. typu a obezity se hromadí[36]. Bohužel kromě Brazílie nedošlo v žádné zemi ke změně výživových doporučení, která nadále doporučují stravu s nízkým obsahem tuků, což často vede ke stravě s vysokým obsahem rafinovaných sacharidů (zejména cukru).

Kromě toho doporučují výživová doporučení (a také nedávné doporučení prezidenta Americké kardiologické asociace) nahradit nasycené tuky nenasycenými, aby se snížil LDL-C.

[37]. V praxi to znamená, že se doporučují rostlinné oleje a margaríny bohaté na omega-6 polynenasycené mastné kyseliny (PUFA). Proto spotřeba omega-6 PUFA v posledních desetiletích prudce vzrostla a zastínila příjem omega-3 PUFA.

V tradičních společnostech byl poměr omega-6 a omega-3 polynenasycených mastných kyselin 1:1[38]. K tomu došlo díky stravě bohaté na ryby, rostlinné potraviny a volně se pasoucí zvířata a vejce od kuřat, která se živila rostlinami s vysokým obsahem omega-3 tuků. Nyní se však v průmyslových zemích poměr ve stravě blíží 20:1. To je více “prozánětlivý” mix PUFA a může přispívat ke zhoršování zánětlivých aterosklerotických plátů. Příznivé účinky středomořské stravy jsou připisovány vysokému obsahu kyseliny alfa-linolenové (omega-3) a polyfenolů obsažených v ořeších, extra panenském olivovém oleji, zelenině a tučných rybách, které tlumí zánětlivou reakci. Malé množství sacharidů se vyskytuje spolu s vlákninou, což snižuje glykemickou zátěž, množství jaterního tuku a inzulínovou reakci.

Navíc i minimální pohyb může pomoci zvrátit inzulinovou rezistenci. Nedávno publikovaný článek uvádí, že pravidelná rychlá chůze, pouhých 30 minut denně více než třikrát týdně, může zvrátit inzulinovou rezistenci[39], zatímco jiná studie naznačuje, že pouhých 15 minut středně intenzivního cvičení denně může prodloužit délku života o 3 roky[40].

Závěrem lze říci, že pro mnoho pacientů s vysokým rizikem KVO je jedním z nejbezpečnějších a nejúčinnějších způsobů, jak snížit riziko srdečního infarktu a mozkové mrtvice, konzumace středomořské stravy s vysokým obsahem tuků a nízkou glykemickou zátěží a pravidelné cvičení. Cvičební intervence jsou často přinejmenším podobné lékovým intervencím, pokud jde o jejich mortalitní přínos v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční, a nepřinášejí vedlejší účinky [41].

V současné době se 75 % peněz na zdravotní péči vynakládá na léčbu chronických metabolických onemocnění. Namísto vynakládání miliard na výzkum a vývoj léků by se možná více těchto peněz mohlo věnovat podpoře zavádění politických směrnic, které podporují změnu chování celé populace (podobně jako v boji proti tabáku a alkoholu), aby se zvrátila inzulinová rezistence. I 20% snížení spotřeby cukru může přinést výrazné úspory nákladů[42]. Veřejné zdravotnictví by mělo pracovat především na podpoře konzumace skutečných potravin, které pomáhají chránit před neurohormonální a mitochondriální dysfunkcí, a ne pokračovat v propagaci sdělení zaměřených na kalorie, která obviňují oběti a zhoršují tyto pandemie. Jen tak můžeme dosáhnout cíle, kterým je zmírnění výskytu KVO a dalších chronických onemocnění metabolického syndromu.

 

The cholesterol and calorie hypotheses are both dead — it is time to focus on the real culprit: insulin resistance

Emerging evidence shows that insulin resistance is the most important predictor of cardiovascular disease and type 2 diabetes.

PRINT HEADLINE: Why insulin resistance is the main culprit of cardiovascular disease

Aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) has been the cornerstone of preventative cardiology for decades. Statins are widely used as the go-to solution for the prevention of heart disease owing to their ability to slash LDL-C levels, a ‘surrogate marker’ of cardiovascular disease (CVD). Indeed, statins are one of the most widely prescribed class of drugs in the world. But this phenomenon begs two questions: is the enthusiasm for aggressive lowering of LDL-C justified; and is pharmacotherapy superior to lifestyle intervention?

Over the years, medical guidelines have continually expanded the number of individuals for whom statin therapy is recommended. Proponents argue that statins are ‘life-savers’ and that ‘people will die’ if they discontinue their medicine[1],[2]. Prominent researchers from reputable universities have declared that ‘everyone over 50’ should be on a statin to reduce their risk of CVD and that even children with high LDL-C as young as 8 years should be afforded statin therapy[3].

However, the true benefit of statins in altering risk of CVD is increasingly being questioned by respected members of the medical community, creating bitter divisions within the ranks. Several cardiologists have countered that the benefits of statins have been grossly exaggerated (especially as primary prevention), while their risks have been consistently underemphasised. In some quarters, the scepticism about statins has reached fever pitch. Some say that the preponderance of statin trials has been tainted by ‘industry sponsorship’, influenced by ‘statistical deception’, and riddled with ‘flawed methodology’[4],[5],[6].

Those who challenge the cholesterol hypothesis are accused of ‘cherry-picking’ the data. Ironically, pro-statin researchers themselves are the ones who are guilty of cherry-picking. A recent article in The Lancet, published in 2016, purported to end the statin debate, ostensibly to silence dissenting views[7]. Yet, despite billions invested in developing medicines to reduce LDL-C drastically, there remains no consistent evidence for clinical benefit with respect to either events or mortality.

For instance, there are 44 randomised controlled trials (RCTs) of drug or dietary interventions to lower LDL-C in the primary and secondary prevention literature, which show no benefit on mortality[8]. Most of these trials did not reduce CVD events and several reported substantial harm. Yet, these studies have not received much publicity. Furthermore, the ACCELERATE trial, a recent well-conducted double-blind randomised controlled trial, demonstrated no discernible reduction in CVD events or mortality, despite a 130% increase in high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and a 37% drop in LDL-C. The result dumbfounded many experts, sparking renewed scepticism about the veracity of the cholesterol hypothesis[8].

There also appears to be no clear reduction in coronary heart disease mortality in western European countries from statins for primary and secondary prevention
[9]. More recently, a post-hoc analysis showed no benefit of statins (pravastatin) in elderly people with moderate hyperlipidaemia and hypertension in primary prevention, and a non-significant direction toward increased all-cause mortality among adults 75 years and older[10]. Alarmingly, an assessment of industry-sponsored RCTs showed the median increase in life expectancy for selected participants in secondary prevention trials who adhered to taking statins every day for several years was a mere four days[11].

Similarly, the recent report of the efficacy of the latest ‘blockbuster’ drug evolocumab (Repatha, a PCSK-9 inhibitor) was underwhelming, despite the media hype. Published in The New England Journal of Medicine, the paper reported that evolocumab (together with a statin) lowered LDL-C by a whopping 60%, yet translated into only a 1.5% reduction in (non-fatal) CVD events[12]. Furthermore, evolocumab did not reduce total or cardiovascular mortality. Rather, there was a non-significant increase in mortality from CVD (n=251) compared with placebo (n=240), and a non-statistically significant increase in overall mortality in the experimental group (n=444) compared with placebo (n=426).

Put simply, none of the patients who took the drug lived longer than those taking placebo. Hence, while the drug might synergise with a statin to prevent a non-fatal (or minor) heart attack, it seems to increase the risk of some other equally life-threatening pathology, resulting in death. As noted in an article in The Daily Telegraph (UK) in May 2017, European participants in the trial had no benefit in preventing any hard outcomes[13].

When looking at the totality of the evidence, the sobering results of these studies have left many doctors wondering whether the directive to lower LDL-C aggressively using pharmacotherapy has been misguided. ‘Big Pharma’ has certainly triumphed, yet the patients have not.

There is an ethical and moral imperative that the true benefits and potential harms of these drugs are discussed to protect patients from unnecessary anxiety, manipulation, and iatrogenic complications. Furthermore, contrary to reports about stopping statins as a consequence of media scare stories about side effects resulting in thousands of heart attacks and deaths, there is no scientific evidence from registry data of a single person suffering such a fate.

It is an ethical and moral imperative that the true benefits and potential harms of these drugs are discussed to protect patients

One of the most compelling arguments against LDL-C as the primary target of CVD prevention or treatment is the Lyon Diet Heart Study[14]. Adopting a Mediterranean diet for secondary prevention improved both recurrent myocardial infarction (number needed to treat [NNT]=18) and all-cause mortality (NNT=30), despite no significant difference in the reduction of LDL-C between the Mediterranean diet and control diet groups. It is clear that appropriate lifestyle interventions deliver far more impressive results compared with those of current medications (and without the side effects, and at a much lower cost). Given that statins can give the illusion of CVD protection, predispose the development of type 2 diabetes in up to 1 in 50 patients taking these drugs, and cause reversible side effects in up to 29% of users, stopping statins may paradoxically ‘save more lives’ and improve quality of life in those taking them[15].

Is the calorie the right target?

Non-communicable chronic disease is now the biggest killer on the planet. Surpassing war, tobacco, and HIV, the diseases of metabolic syndrome account not only for most of the disease burden in the developed world, but also for the majority of the 35 million deaths per annum in the developing world as well[16]. The cause of this increase is routinely ascribed to the continued advancement of the obesity epidemic, which, in turn, is ascribed to global caloric surfeit.

However, there are four separate lines of reasoning that question this thesis. Firstly, while obesity prevalence and diabetes prevalence correlate, they are not concordant[17]. There are countries with populations who are obese without being diabetic (such as Iceland, Mongolia, and Micronesia), and there are countries with populations who are diabetic without being obese, such as India, Pakistan, and China (they manifest a diabetes prevalence of 11%; the United States, one of the world’s most obese country, has a 9.3% diabetes prevalence).

This is further elaborated by looking at years of life lost from diabetes versus obesity[18]. Many normal weight people (up to one-third) succumb to type 2 diabetes as well.

Secondly, although it is true that 80% of the obese population harbour at least one of the diseases of the metabolic syndrome (hypertension, dyslipidaemia, fatty liver disease, and type 2 diabetes), 20% of morbidly obese individuals do not (termed “metabolically healthy obese” or MHO), and have normal life spans[19],[20],[21]. Conversely, up to 40% of normal weight adults harbour the same diseases of the metabolic syndrome, including hypertension, dyslipidaemia, fatty liver disease, and CVD[22],[23]. Thirdly, the secular trend of diabetes in the United States from 1988 to 2012 has demonstrated a 25% increase in prevalence in both the obese and the normal weight population[24]. Thus, obesity, and by inference, caloric balance, does not explain the worldwide pandemic of non-communicable disease. Although obesity is clearly a marker for the pathology, it is clearly not the cause — because normal weight people get metabolic syndrome, too.

Finally, lipodystrophy is a disease syndrome characterised by too little, rather than too much body fat[25]. Yet these patients have the highest risks for CVD and type 2 diabetes of all; clearly unrelated to calories or obesity.

Current thinking about obesity and related diseases holds that quantifying calories is the principal concern and target for intervention. The basis for this directive is that consumed calories, regardless of their sources, are equivalent; i.e. ‘a calorie is a calorie’. Rather, a focus on the sources of those calories consumed (i.e. processed versus real food) and on the metabolic changes that result from consuming foods of different types needs to be addressed[26]. In particular, calorie-focused thinking is inherently biased against high-fat foods, many of which appear to be protective against obesity and the diseases of metabolic syndrome, and supportive of refined starch and sugar replacements, which are clearly detrimental, and exclusive of their calories and effects on weight gain[27],[28].

Shifting the focus away from quantitative and toward qualitative food distinctions (i.e. that the diseases of metabolic syndrome are due to food-induced changes in physiology; for example, neurohormonal and mitochondrial metabolic pathways) is required to see chronic disease abatement. This cannot be accomplished through arithmetic caloric restriction (i.e. calorie counting). Calorie balance sheets — targeting ‘calories in’ and/or ‘calories out’ — reinforce the message of overeating and inactivity as the underlying causes, rather than the resultant effects, of this aberrant physiology[29].

Insulin resistance: the main culprit

Using the lowering of LDL-C as a surrogate marker, accomplished through either diet or medicines, has proven to be, at best, inconsistent and, at worst, misguided. Furthermore, using weight or body mass index (BMI) as a surrogate marker has been uniformly ineffective. While some people lose weight acutely through self-imposed dieting, they routinely gain it back, often with worsening of their metabolic state.

Rather, we should examine other risk factors, which more clearly drive the aberrant pathophysiology. The risk factor that has been most consistently associated with CVD, type 2 diabetes and obesity is ‘insulin resistance’ — defined as an impaired biological response to insulin. In fact, insulin resistance plays a primary and causative role in the pathogenesis of hypertension, dyslipidaemia, fatty liver disease, and type 2 diabetes, collectively termed ‘metabolic syndrome[30]’.

We propose that insulin resistance is the most important predictor of CVD and type 2 diabetes

We propose that insulin resistance is the most important predictor of CVD and type 2 diabetes, a view that is strongly borne out of the work of Gerald Reaven and colleagues[31]. In a seminal natural history study, these researchers took a group of healthy people who were insulin sensitive and free from heart disease. After five years they found that none of the people who remained insulin sensitive developed heart disease whereas 14% of people in the highest tertile of insulin resistance developed heart disease in the same period[31].

In another study, up to 69% of patients who were admitted to hospital with acute heart attacks were found to have metabolic syndrome[32], which was associated with increased risk of death or readmission over the following 12 months.

Mathematical modelling has demonstrated that correcting insulin resistance in young adults could prevent 42% of episodes of myocardial infarction[33]. The study reported the next most important determinant of CVD is systolic hypertension, prevention of which would reduce myocardial infarctions by 36%, followed by low HDL-C (31%), high BMI (21%) and LDL-C (16%). Of note, insulin resistance belies each of these phenomena[33].

Metformin and thiazolidinediones are two drugs that mildly improve insulin sensitivity. While metformin has been shown to reduce CVD in type 2 diabetics, no data on primary prevention has yet been elaborated. Furthermore, rosiglitazone increased mortality in those with type 2 diabetes[34]. This may be one reason why using insulin resistance as a surrogate marker has received little attention over the decades. Another reason may be that since fasting insulin correlates poorly with obesity (i.e. the calorie hypothesis), the American Diabetes Association eschews its use. In contrast, good old-fashioned lifestyle interventions can significantly reduce insulin resistance, CVD, and mortality.

Excessive consumption of refined carbohydrates (especially sugar) and the resultant glycaemic load can overwhelm hepatic mechanisms that regulate the body’s blood glucose levels[35]. Evidence surrounding the use of low carbohydrate, high fat diets for the prevention and treatment of CVD, type 2 diabetes, and obesity is accumulating[36]. Unfortunately, other than Brazil, there has been little change to any nation’s dietary guidelines, which continue to recommend a low fat diet, which often results in diets high in refined carbohydrates (especially sugar).

Furthermore, dietary guidelines (as well as a recent presidential advisory by the American Heart Association) recommend replacing saturated fat with unsaturated fat in order to reduce LDL-C
[37]. In practice, this translates to recommending vegetable oils and margarines rich in omega-6 polyunsaturated fatty acids (PUFA). Hence, the consumption of omega-6 PUFA has skyrocketed in recent decades and dwarfed the intake of omega-3 PUFA.

In traditional societies, the ratio of omega-6 to omega-3 polyunsaturated fatty acids was 1:1[38]. This came about due to diets rich in fish, plant foods and free-grazing animals, and eggs from chickens that ate plants high in omega-3 fats. But now in industrialised countries, the dietary ratio is closer to 20:1. This is a more ‘pro-inflammatory’ mix of PUFAs and may contribute to worsening of inflammatory atherosclerotic plaques. The benefits of the Mediterranean diet have been attributed to its high alpha-linolenic acid (omega-3) and polyphenol content present in nuts, extra virgin olive oil, vegetables and oily fish, which act to dampen the inflammatory response. What little carbohydrate there is exists along with its inherent fibre, thus reducing glycaemic load, liver fat, and insulin response.

Furthermore, even minimal exercise can help to reverse insulin resistance. A recent article stated that regular brisk walking, just 30 minutes per day more than three times per week, can reverse insulin resistance[39], while another study suggested that just 15 minutes of moderate-intensity exercise per day can increase lifespan by 3 years[40].

Time to redefine CVD risks

In summary, for many patients at high risk of CVD, one of the safest and most effective ways to reduce the risk of heart attack and stroke is to consume a high fat and low glycaemic load Mediterranean diet and engage in regular exercise. At the very least, exercise interventions are often similar to drug interventions in terms of their mortality benefits in the secondary prevention of coronary heart disease, and do not come with side effects[41].

Instead of funnelling billions to drug research and development, perhaps more of that money could be spent encouraging the implementation of policy directives that encourage population-wide behavioural change

Currently 75% of healthcare dollars are spent treating chronic metabolic disease. Instead of funnelling billions to drug research and development, perhaps more of that money could be spent encouraging the implementation of policy directives that encourage population-wide behavioural change (similar to the efforts to combat tobacco and alcohol) to reverse insulin resistance. Even a 20% reduction in sugar consumption can evidence marked cost savings[42]. Public health should work primarily to support the consumption of real food that help protect against neurohormonal and mitochondrial dysfunction, and not continue to promote calorie-directed messages that blame victims, and exacerbate these pandemics. Then, and only then, might we achieve the goal of attenuating the prevalence of CVD and the other chronic diseases of the metabolic syndrome.

Maryanne Demasi is an investigative medical reporter

Robert H. Lustig is professor of paediatrics at the University of California, San Francisco, USA

Aseem Malhotra is honorary consultant cardiologist at Lister Hospital, Stevenage

Declaration of interest: Dr Malhotra is co-producer of the documentary film ‘The big fat fix’ and co-author of ’The Pioppi Diet: a 21-day lifestyle plan’.

 

 

 

 

 

Maryanne Demasiová je investigativní lékařská reportérka.

Robert H. Lustig je profesorem pediatrie na Kalifornské univerzitě v San Franciscu, USA.

Aseem Malhotra je čestným konzultantem kardiologem v Lister Hospital ve Stevenage.

References

[1] Lerche O. Statins are ‘SAFE’: Life-saving benefits of cholesterol-busting drugs outweigh risks. Express.co.uk. 9 September 2016. Available at: http://www.express.co.uk/life-style/health/708590/statins-cholesterol-safe-side-effects-benefits (accessed 22 June 2017)

[2] Dunlevy S. ABC’s Catalyst program on cholesterol will kill people: Dr Norman Swan. News.com.au (Australia). 5 November 2013. Available at: http://www.news.com.au/lifestyle/health/abcs-catalyst-program-on-cholesterol-will-kill-people-dr-norman-swan/news-story/953236029d657bfd0cdf38326788efac (accessed 22 June 2017)

[3] Daniels SR, Pratt CA, Hayman LL. Reduction of risk for cardiovascular disease in children and adolescents. Circulation 2011;124(15):1673–86. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.016170

[4] Lundh A, Lexchin J, Mintzes B et al. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database Syst Rev 2017;2:MR000033.

[5] Diamond DA, Ravnskov U. How statistical deception created the appearance that statins are safe and effective in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Exp Rev Clin Pharmacol 2015;8(2):201–10. doi: 10.1586/17512433.2015.1012494

[6] De Lorgeril M, Rabaeus M. Beyond confusion and controversy, can we evaluate the real efficacy and safety of cholesterol-lowering with statins?J Controversies Biomed Res 2015;1(1):67–92. doi: 10.15586/jcbmr.2015.11

[7] Collins R, Reith C, Emberson Jet al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016;388:2532–61. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31357-5

[8] DuBroff R. Cholesterol paradox: a correlate does not a surrogate make. Evid Based Med 2017;22(1):15–9. doi: 10.1136/ebmed-2016-110602

[9] Vancheri F, Backlund L, Strender L et al. Time trends in statin utilisation and coronary mortality in Western European countries. BMJ Open 2016;6(3):e010500. doi: 10.1136/bmjopen-2015-010500

[10] Han BH, Sutin D, Williamson JDet al. Cardiovascular prevention among older adults: the ALLHAT-LLT randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2017;177(7):955–65. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.1442

[11] Kristensen ML, Christensen PM, Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement. BMJ Open 2015;5:e007118. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007118

[12] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 376(18):1713–22. doi: 10.1056/NEJMoa161566

[13] Bodkin H, Stoneman J. NHS wasting tens of thousands a year on ‘wonder’ drug for stroke and heart attacks which does not work, experts claim. The Telegraph (UK). 6 May 2017. Available at: http://www.telegraph.co.uk/news/2017/05/06/nhs-wasting-tens-thousands-year-wonder-drug-stroke-heart-attacks/ (accessed 22 June 2017)

[14] de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet 2015;343(8911):1454–9. PMID: 7911176

[15] Rabaeus M, Nguyen PV, de Lorgeril M. Recent flaws in Evidence Based Medicine: statin effects in primary prevention and consequences of suspending the treatment. J Controversies Biomed Res 2017;3(1):1–10. doi: 10.15586/jcbmr.2017.18

[16] Wang H, Liddell CA, Coates MM et al. Global, regional, and national levels of neonatal, infant, and under-5 mortality during 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2014;384:957–79. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60497-9

[17] Basu S, Yoffe P, Hills N et al. The relationship of sugar to population-level diabetes prevalence: an econometric analysis of repeated cross-sectional data. PLoS One 2013;8(2):e57873. doi: 10.1371/journal.pone.0057873

[18] Sepúlveda J, Murray C. The state of global health in 2014. Science 2014;345(6202):1275-8. doi: 10.1126/science.1257099

[19] Chan JM, Rimm EB, Colditz GA et al. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 1994;17:961–9. PMID: 7988316

[20] McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K et al. Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant. Ann Int Med 2003;139:802–9. PMID: 14623617

[21] Chen DL, Liess C, Poljak A et al. Phenotypic characterization of insulin-resistant and insulin-sensitive obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):4082–91. doi: 10.1210/jc.2015-2712

[22] Abbasi F, Chu JW, Lamendola C et al. Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin. Diabetes 2004;53(3):585–90. PMID: 14988241

[23] Voulgari C, Tentolouris N, Dilaveris P et al. Increased heart failure risk in normal-weight people with metabolic syndrome compared with metabolically healthy obese individuals. J Am Coll Cardiol 2011;58(13):1343–50. doi: 10.1016/j.jacc.2011.04.047

[24] Menke A, Casagrande S, Geiss L et al. Prevalence of and trends in diabetes among adults in the United States, 1988–2012. JAMA 2015;314(10):1052–62. doi:10.1001/jama.2015.10029

[25] Chehab FF. Obesity and lipodystrophy — where do the circles intersect? Endocrinology 2008;149(3):925–34. doi: 10.1210/en.2007-1355

[26] Bremer AA, Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Toward a unifying hypothesis of metabolic syndrome. Pediatrics 2012;129(3):557–70. doi: 10.1542/peds.2011-2912

[27] Lustig RH, Mulligan K, Noworolski SM et al. Isocaloric fructose restriction and metabolic improvement in children with obesity and metabolic syndrome. Obesity 2016;24(2):453–60. doi: 10.1002/oby.21371

[28] Gugliucci A, Lustig RH, Caccavello R et al. Short-term isocaloric fructose restriction lowers apoC-III levels and yields less atherogenic lipoprotein profiles in children with obesity and metabolic syndrome. Atherosclerosis 2016;253:171–7.doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.06.048

[29] Lucan SC, DiNicolantonio JJ. How calorie-focused thinking about obesity and related diseases may mislead and harm public health. An alternative. Public Health Nutr 2015;18(4):571–81. doi: 10.1017/S1368980014002559

[30] Haas JT, Biddinger SB. Dissecting the role of insulin resistance in the metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol 2009;20(3):206–10. doi: 10.1097/MOL.0b013e32832b2024

[31] Yip J, Facchini FS, Reaven GM. Resistance to insulin-mediated glucose disposal as a predictor of cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(8):2773–6. doi: 10.1210/jcem.83.8.5005

[32] Arnold SV, Lipska KJ, Li Y et al. The reliability and prognosis of in-hospital diagnosis of metabolic syndrome in the setting of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2013;8(8):704–8. doi: 10.1016/j.jacc.2013.02.062

[33] Eddy D, Schlessinger L, Kahn R et al. Relationship of insulin resistance and related metabolic variables to coronary artery disease: a mathematical analysis. Diabetes Care 2009;32(2):361–6. doi: 10.2337/dc08-0854

[34] The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–59. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.1442

[35] Schwarz JM Noworolski SM, Gugliucci A et al. Effects of dietary fructose restriction on liver fat, de novo lipogenesis, and insulin kinetics in children with obesity. Gastroenterology 2017;pii:S0016–5085(17)35685–8. doi: 10.1053/j.gastro.2017.05.043

[36] Snorgaard O, Poulsen GM, Andersen HK et al. Systematic review and meta-analysis of dietary carbohydrate restriction in patients with type 2 diabetes.BMJ Open Diabetes Res Care 2017;5(1):e000354. doi: 10.1136/bmjdrc-2016-000354

[37] Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY et al. Dietary fats and cardiovascular disease: a Presidential Advisory from the American Heart Association. Circulation 15 June 2017. doi: 10.1161/CIR.0000000000000510

[38] Albert BB, Derraik JG, Brennan CM. Higher omega-3 index is associated with increased insulin sensitivity and more favourablemetabolic profile in middle-aged overweight men. Sci Rep 2014;4:6697. doi: 10.1038/srep06697

[39] Malhotra A, Redberg RF, Meier P. Saturated fat does not clog the arteries: coronary heart disease is a chronic inflammatory condition, the risk of which can be effectively reduced from healthy lifestyle interventions. Br J Sports Med doi: 10.1136/bjsports-2016-097285

[40] Wen CP, Wai JP TM, Yang Y et al. Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study. Lancet 2011;378:1244-53. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60749-6

[41] Naci H, Ioannidis JPA. Comparative effectiveness of exercise and drug interventions on mortality outcomes: metaepidemiological study. BMJ 2013;347:f5577. doi: 10.1136/bmj.f5577

[42] Vreman RA, Goodell AJ, Rodriguez LA et al. Health and economic benefits of reducing sugar intake in the United States, including effects via non-alcoholic fatty liver disease: a microsimulation model. BMJ Open 2017 (in press)

Last updated 12 February 2021 16:32

Citation

Clinical Pharmacist, CP, August 2017, Vol 9, No 8;9(8):DOI:10.1211/PJ.2017.20203046