FLCCC – Přehled důkazů prokazujících účinnost Ivermektinu v profylaxi a léčbě COVID-19

Přehled důkazů prokazujících účinnost Ivermektinu v profylaxi a léčbě COVID-19 ke konci roku 2020

 

Pierre Kory, MD1 *, G. Umberto Meduri, MD2 †, Jose Iglesias, DO3, Joseph Varon, MD4

Keith Berkowitz, MD5 Howard Kornfeld, MD6 , Eivind Vinjevoll, MD7 Scott Mitchell, MBChB8, Frede

Wagshul, MD9 Paul E. Marik, MD10

1 Front-Line Covid-19 Critical Care Alliance

2 Memphis VA Medical Center, Univ. Tennessee Health Science Center, Memphis, TN

3 Hackensack School of Medicine, Seton Hall, NJ.

4 Chief of Critical Care ve společnosti United Memorial Medical Center in Houston, TX

5 Center for Balanced Health, New York

6 Obnova bez zdí

7 Nemocnice Volda, Volda, Norsko

8 Nemocnice princezny Elizabeth, Guernsey, Velká Británie

9 Lung Center of America, Dayton, Ohio

10 Lékařská škola ve východní Virginii

 

* Korespondence:

Odpovídající autor: Pierre Kory, MD, MPA pkory@flccc.net

1 Tito autoři k této práci přispěli stejně

† Příspěvek Dr. Meduri je výsledkem práce podporované zdroji a využíváním zařízení

v Memphis VA Medical Center. Obsah tohoto komentáře nepředstavuje názory

amerického ministerstva pro záležitosti veteránů nebo vlády Spojených států

 

Klíčová slova

Ivermectin, COVID-19, infekční onemocnění, plicní infekce, respirační selhání

 

Abstrakta

V březnu 2020 byla vytvořena odborná společnost Frontline COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC), pod vedením profesora Paula E. Marika, průběžně přezkoumávající rychle vznikající informace ze základního výzkumu, klinických údajů k vývoji léčebného protokolu pro COVID-19. FLCCC objevila terapeutické možnosti ivermektinu, antiparazitického léku, který má i účinky antivirové a protizánětlivé. FLCCC opakovaně konstatovala konzistentní zlepšení klinických výsledků v několika velkých, randomizovaných a observačních kontrolovaných studiích, jak v profylaxi, tak v léčbě COVID 19. Získala údaje ukazující, že léčba Ivermectinem má výrazné dopady na zdravotní stav celé populace

 

Přehled nových důkazů podporujících účinnost Ivermectinu v profylaxi a léčbě COVID-19

je výsledkem i několika velkých „přirozených experimentů“, ke kterým došlo v místech, kde různí starostové měst a regionální ministerstva zdravotnictví v jihoamerických zemích zahájily kampaně „distribuce ivermektinu“ svým obyvatelům v naději, že se lék osvědčí. Reprodukovatelné, dočasně související poklesy počtu případů a míry úmrtnosti v každém z těchto regionů ve srovnání s blízkými regiony bez těchto kampaní naznačují, že ivermektin  může sloužit jako globální řešení pandemie. To dále dokazuje nedávné začlenění ivermektinu jako do profylaxe a léčby pro COVID-19 v národních léčebných pokynech Belize,

Makedonie a státu Uttarpradéš v severní Indii, kde žije 210 milionů lidí.

Dle našich znalostí je současný přehled shromážděných klinických údajů dostatečný, abychom si byli jisti terapeutickou účinností, která je založena na mnoha klinických studiích, zahrnujících mnohočetné fáze onemocnění. Jedním z omezení je, že polovina kontrolovaných studií byla publikována v recenzovaných publikacích, ale zbytek převzat z výsledků nahraných na předtiskové servery. Ačkoli je nyní standardní praxí, že data z klinických zkoušek prezentovaných na předtiskových serverech mají okamžitý vliv na terapeutické postupy a je snaha je během pandemie začlenit co nejrychleji do léčby, vzhledem ke kontroverzním závěrům, které vedou k různým praktickým dopadům,

FLCCC tvrdí, že je nezbytně nutné, aby naše hlavní národní a mezinárodní agentury zdravotní péče věnovali potřebné zdroje pro rychlejší validaci těchto studií a potvrzení hlavních, pozitivních epidemiologických dopadů, které byly zaznamenány, když byl ivermektin široce distribuován mezi populaci s vysokým výskytem infekcí COVID-19.

 

Úvod

V březnu 2020 byl panel odborníků s názvem Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC), který vytvořil a vedl profesor Paul E. Marik. Skupina expertních lékařů kritické péče okamžitě začala nepřetržitě hodnotit rychle se rozvíjející základní poznatky,

a klinické údaje o COVID-19, které pak vedly k časnému vytvoření protokolu léčby hospitalizovaných pacientů na základě základních terapeutických intervencí -methylprednisolonu, kyseliny askorbové,thiaminu a heparinu (MATH +), přičemž „+“ označuje více volitelných doplňkových léčebných postupů.

Protokol MATH + byl založen na kolektivní odborné expertíze skupiny, zahrnující poznatky jak ze základního výzkumu, tak klinických poznatků v léčbě mnoha dalších závažných infekcí způsobujících postižení plic.

Dva rukopisy přezkoumávající různé aspekty vědeckého zdůvodnění a vývoje

publikovaných klinických důkazů na podporu protokolu MATH + byly publikovány ve velkých lékařských publikacích ve dvou různých časových bodech pandemie (Kory et al., 2020; Marik et al., 2020)

 

Recentní článek uvádí 6,1% nemocniční úmrtnost u pacientů s COVID-19 měřenou ve dvou amerických státech v nemocnicích, které systematicky přijímaly protokol MATH + (Kory et al., 2020). To je výrazně nižší úmrtnost ve srovnání s 23,0% nemocniční úmrtností vypočítanou z přezkumu 45 studií zahrnujících více než 230 000 pacientů.

Přestože přijetí protokolu MATH + bylo nemalé, došlo k němu do značné míry až po očividnému prokázání účinnosti léčby po zapojení většiny složek protokolu (kortikosteroidy, kyselina askorbová, heparin, statiny, vitamin D, melatonin), což bylo buď validováno v následujících randomizovaných kontrolovaných studiích, nebo silněji podporováno velkými soubory pozorovacích dat v COVID-19 (Entrenas Castillo et al., 2020; Horby et al., 2020; Jehi et al., 2020; Nadkarni et al., 2020; Rodriguez-Nava et al., 2020; Zhang et al.

al., 2020a; Zhang et al., 2020b).

Navzdory spoustě podpůrných důkazů pro použití protokolu MATH + se u hospitalizovaných pacientů dosud nerozšířil. Svět se dále nachází ve zhoršující se krizi, která má potenciál znovu ochromit nemocnic a jednotky intenzivní péče. K 31. prosinci 2020 počet počet úmrtí připsaných COVID-19 ve Spojených státech dosáhl 351 695, přičemž více než 7,9 milionu bylo aktivních případů – dosud nejvyšší počet. Několik evropských zemí nyní začalo zavádět nová kola omezení a lockdownů.

Dalším spojením tohoto alarmujícího vývoje byla vlna nedávno publikovaných výsledků

z terapeutických studií prováděných na léčivých přípravcích považovaných za účinné pro COVID-19, u nichž byl zjištěn nedostatečný dopad na úmrtnost s použitím remdesiviru, hydroxychlorochinu, lopinaviru / ritonaviru, interferonu, rekonvalescentní plazmy, tocilizumabu a monoklonální protilátkové terapie (Agarwal et al., 2020; Consortium,

2020; Hermine et al., 2020; Salvarani et al., 2020).

Za jeden rok pandemie je jediná terapie považovaná za prokazatelně život zachraňující u COVID-19 a to použití kortikosteroidů u pacientů se středně těžkou až těžkou nemocí (Horby et al., 2020). Stejně tak nejvíce znepokojuje skutečnost, že jen velmi málo substancí podaných profylakticky může ovlivnit progresi onemocnění, která by zabránila hospitalizaci.

Naštěstí se zdá, že ivermektin, široce používaný antiparazitický lék se známými

antivirovými a protizánětlivými vlastnosti se ukazuje jako vysoce účinný v léčbě COVID-19. Ačkoli rostoucí počet studií podporujících tento závěr prošlo vzájemným hodnocením, přibližně polovina zbývajících údajů o studiích pochází z dat nahráných na lékařské předtiskové servery, což je nyní standardní postup jak pro rychlé šíření, tak pro adopci

nových terapeutických postuů během pandemie. Panel odborníků dosáhl shody v doporučení, že ivermectin, jak pro profylaxi, tak pro léčbu onemocnění COVID-19, by mělo být přijímáno systematicky a globálně.

 

Doporučení FLCCC je založeno na následující sadě závěrů odvozených z existujících

údajů, které budou komplexně přezkoumány níže:

 

1) Od roku 2012 několik studií in vitro prokázalo, že Ivermectin inhibuje replikaci

mnoha virů, včetně chřipky, Ziky, Dengue a dalších (Mastrangelo et al.,

2012; Wagstaff et al., 2012; Tay et al., 2013; Götz et al., 2016; Varghese et al., 2016; Atkinson et al.al., 2018; Lv et al., 2018; King et al., 2020; Yang et al., 2020).

2) Ivermectin inhibuje replikaci SARS-CoV-2 a vazbu na hostitelskou tkáň prostřednictvím několika pozorovaných účinků a navrhovanývh mechanismů (Caly et al., 2020a).

3) Ivermectin má silné protizánětlivé vlastnosti, přičemž in vitro údaje prokazují silné výsledky inhibice produkce cytokinů i transkripce nukleárního faktoru-kB (NF-kB),

nejúčinnějšího mediátoru zánětu (Zhang et al., 2008; Ci et al., 2009; Zhang et al., 2009).

4) Ivermektin významně snižuje virovou zátěž a chrání před poškozením orgánů v mnoha zvířecích modelech infikovaných SARS-CoV-2 nebo podobnými koronaviry (Arevalo et al.,

2020; de Melo et al., 2020).

5) Ivermektin zabraňuje přenosu a rozvoji onemocnění COVID-19 u pacientů, kteří jsou vystaveni infikovaným pacientům (Behera et al., 2020; Bernigaud et al., 2020; Carvallo et al., 2020b; Elgazzar et al. al., 2020; Hellwig and Maia, 2020; Shouman, 2020).

6) Ivermectin urychluje zotavení a předchází zhoršení u pacientů s mírným až středním stupněm onemocnění léčeným brzy po příznacích (Carvallo et al., 2020a; Elgazzar et al., 2020; Gorial et al., 2020; Khan et al., 2020; Mahmud, 2020; Morgenstern et al., 2020; Robin et al., 2020).

7) Ivermectin urychluje zotavení pacientů a snižuje hospitalizaci na JIP a úmrtí u nemocničních pacientů (Elgazzar et al., 2020; Hashim et al., 2020; Khan et al., 2020; Niaee et al.,2020; Portmann-Baracco et al., 2020; Rajter et al., 2020; Spoorthi V, 2020).

8) Ivermectin snižuje úmrtnost u kriticky nemocných pacientů s COVID-19 (Elgazzar et al.,

2020; Hashim et al., 2020; Rajter et al., 2020).

9) Ivermektin vede k výraznému snížení míry úmrtí v případech s rozšířeným regionem

(Chamie, 2020).

10) Bezpečnost, dostupnost a náklady na ivermektin jsou téměř bezkonkurenční vzhledem k jeho téměř nulovým interakcím, spolu s pouze mírnými a vzácnými vedlejšími účinky pozorovanými za téměř 40 let používání a miliardám podaných dávek (Kircik et al., 2016).

11) Světová zdravotnická organizace již dlouho zahrnula ivermektin do svého „Seznamu základních léků “.

 

Následuje komplexní přehled dostupných údajů o účinnosti k 12. prosinci 2020 z in vitro, zvířecích, klinických a populačních studií, které všechny ukazují výše uvedené dopady ivermektinu na COVID-19.

 

Historie ivermektinu

V roce 1975 izoloval profesor Satoshi Omura z japonského institutu Kitsato neobvyklou Streptomyces, bakterii z půdy poblíž golfového hřiště podél jihovýchodního pobřeží Honšú v Japonsku. Omura, spolu s Williamem Campbellem zjistili, že bakteriální kultura může léčit myši infikované škrkavkou Heligmosomoides polygyrus. Campbell izoloval aktivní sloučeniny z bakteriální kultury, pojmenoval ji „avermektiny“ a bakterii Streptomyces avermitilis; sloučeniny měly schopnost zbavit myši červů (Crump a Omura, 2011). Přes desetiletí hledání po celém světě zůstává japonský mikroorganismus jediným zdrojem avermektinu, který byl kdy nalezen. Ivermectin, derivát avermektinu, se pak ukázal jako revoluční. Brzy poté, co byl původně představen jako veterinární lék,  učinil historické dopady na lidské zdraví, zlepšením výživy, celkového zdraví a životní pohody miliard lidí po celém světě a to od doby, kdy byl 1988 poprvé použit k léčbě Onchocerkózy (Říční slepoty). Ukázal se v mnoha ohledech ideálním lékem, vzhledem k tomu, že byl vysoce účinný, širokospektrální, bezpečný, dobře snášený a mohl být snadno podáván (Crump a Omura, 2011). Ačkoli to bylo používáno k léčbě různých vnitřních nematodových infekcí, což bylo nejvíce známé jako esenciální základ dvou globálních zdravotnických kampaní na eliminaci nemocí, kdy téměř eliminoval svět od dvou jeho nejvíce znetvořujících a devastujících nemocí. Bezprecedentní partnerství mezi společností Merck & Co.

Inc. a Kitasato Institute v kombinaci s pomocí mezinárodních organizací zdravotní péče

byl uznáván mnoha odborníky jako jeden z největších lékařských úspěchů 20. století.

Jedním z příkladů bylo rozhodnutí společnosti Merck & Co darovat dávky ivermektinu na podporu Mezticanu -Program dárcovství, který za pouhých 20 let poskytl více než 570 milionů ošetření (Tamboet al.).

Dopady Ivermectinu na kontrolu onchocerkózy a lymphatické filariázy, nemocí, které ničily životy miliard chudých obyvatel tropických oblastí přinesl jejim objevitelům v roce 2015 Nobelovu cenu za medicínu a byl důvodem jejího zařazení na WHO „Seznam základních léčivých přípravků“. Dále se také používá k úspěšnému překonání několika

dalších lidských onemocnění a jeho nové využití je stále zkoumáno (Crump a Omura, 2011).

 

Předklinické studie aktivity Ivermectinu proti SARS-CoV-2

Od roku 2012 rostoucí počet buněčných studií prokázal, že ivermektin má antivirový účinek i proti nemalému počtu RNA virů, včetně chřipky, Ziky, HIV, dengue a co je

nejdůležitější i SARS-CoV-2 (Mastrangelo et al., 2012; Wagstaff et al., 2012; Tay et al., 2013; Götz et al., 2016; Varghese et al., 2016; Atkinson et al., 2018; Lv et al., 2018; King et al., 2020; Yang et al.,2020).

Pohled na mechanismy působení, kterými ivermektin interferuje se vstupem

a replikací SARS-CoV-2 v lidských buňkách roste. Caly et al. poprvé uvedl, že

ivermektin významně inhibuje replikaci SARS-CoV-2 v modelu buněčné kultury při pozorování blízkého okolí a zajistil nepřítomnost veškerého virového materiálu 48 hodin po expozici ivermektinu (Caly et al., 2020b). Někteří však zpochybňovali, zda je toto pozorování klinicky zobecnitelné vzhledem k neschopnosti dosáhnout podobných tkáňových koncentrací použitých v jejich experimentálním modelu za použití standardních nebo dokonce obrovských dávek ivermektin (Bray a kol., 2020; Schmith a kol., 2020). Je třeba poznamenat, že požadované koncentrace pro účinek na modely buněčných kultur má malou podobnost s lidskou fyziologií vzhledem k absenci aktivního imunitního systému působící synergicky s terapeutickým činidlem, jako je ivermektin a prodloužená doba expozice léčiva by pravděpodobně krátkodobě vyžadovala zlomek dávky expozice buněčného modelu. Dále pravděpodobně vysvětluje několik koexistujících nebo alternativních mechanismů působení

pozorované klinické účinky, jako je kompetitivní vazba ivermektinu s vazbou na hostitelský receptor pro oblast spikového proteinu SARS-CoV-2, jak je navrženo v šesti studiích molekulárního modelování (Dayer, 2020;Hussien a Abdelaziz, 2020; Lehrer a Rheinstein, 2020; Maurya, 2020; Nallusamy et al., 2020;Suravajhala et al., 2020).

Ve čtyřech studiích bylo zjištěno, že ivermektin má nejvyšší nebo mezi nejvyššími vazebnými afinitami na spike proteinové vazebné domény S1 SARS-CoV-2 mezi

stovkami molekul kolektivně zkoumaných, přičemž zkoumání nebylo zaměřeno na ivermektin(Scheim, 2020). Jedná se o stejný mechanismus, kterým virové protilátky zejména ty, které generují vakcíny Pfizer a Moderna, obsahují virus SARS-CoV-2. Vysoká vazebná aktivita ivermektinu na spikový protein SARS-CoV-2 by mohla omezit vazbu buď na receptory ACE-2 nebo receptory kyseliny sialové, a zabraňují tak buněčnému vstupu viru, nebo prevenci hemaglutinace, nedávno navrženého hlavního patologického mechanismu v COVID-19 (Dasgupta J,2020; Dayer, 2020; Lehrer and Rheinstein, 2020; Maurya, 2020; Scheim, 2020). Ivermektin se váže na více základních strukturálních a nestrukturálních proteinů požadovaných virem k replikaci nebo s nimi interferuje (Lehrer a Rheinstein, 2020; Sen Gupta et al., 2020). Konečně, ivermektin se také váže na SARS-CoV-2 RNA-dependentní RNA polymerázu (RdRp), čímž inhibuje virové replikace (Swargiary, 2020).

Arevalo et al zkoumal na myším modelu infikovaném RNA koronavirem rodiny typu 2

podobně jako SARS-CoV-2, (virus myší hepatitidy), reakce na 500 mcg / kg ivermektinu vs.

placebo (Arevalo et al., 2020). Studie zahrnovala 40 infikovaných myší, 20 bylo léčeno ivermektinem, 20 s fyziologickým roztokem pufrovaným fosfáty a poté 16 neinfikovaných kontrolních myší, kterým byl také podán fosfátem pufrovaný solný roztok. V den 5 byly všechny myši usmrceny a byly tak získány tkáně pro vyšetření virové nálože. Všech 20 infikovaných myší neošetřených ivermektinem vykazovalo těžkou hepatocelulární nekrózu obklopenou těžkou lymfoplazmatickou zánětlivou infiltrací spojenou s vysokou jaterní virovou náloží (52 158 AU), zatímco u myší ošetřených ivermektinem byla naměřena mnohem nižší virová nálož (23 192 AU; p <0,05), přičemž pouze několik jater u myší ošetřených ivermektinem vykazovalo histopatologické poškození tak, že rozdíly mezi játry od neinfikovaných kontrolních myší nebyly statisticky významné.

Dias De Melo a jeho kolegové nedávno zveřejnili výsledky studie, kterou provedli na křečcích, kteří byli intranazálně naočkováni virem SARS-CoV-2, a v době infekce,

zvířata také dostala první den subkutánní injekci ivermektinu v dávce 0,4 mg / kg

(de Melo et al., 2020). Kontrolní zvířata dostala pouze fyziologický roztok. Mezi křečky ošetřenými ivermektinem se vyskytlo dramatické snížení anosmie (33,3% proti 83,3%,p = 0,03), výsledek byl také závislý na pohlaví v tom, že samci křečků vykazovali snížení klinického skóre, zatímco ošetřené samičky nevykazovaly žádné známky anosmie. Také zjistili, že ač byl nedostatek zjevných rozdílů ve virových titrech, bylo pozorováno významné  snížení koncentrací cytokinů v nosních turbinátech a plicích léčených zvířat .

Přes tyto narůstající pohledy na stávající a potenciální mechanismy působení

ivermektin jako profylaktický a léčebný prostředek, je třeba zdůraznit, že významné mezery ve výzkumu přetrvávají a je třeba provést mnoho dalších studií in vitro a na zvířatech, aby bylo možné lépe definovat nejen tyto mechanismy, ale také k další podpoře role ivermektinu jako profylaktického léku, zejména pokud jde o optimální dávku a požadovanou frekvenci dávkování

.

Předklinické studie protizánětlivých vlastností ivermektinu

Vzhledem k tomu, že v pozdějších fázích COVID-19 dochází k malé virové replikaci, nelze virus ani kultivovat a pouze u menšiny pitev lze nalézt virové cytopatické změny (Perera et al., 2020; Polak et.al., 2020; Young et al., 2020), nejpravděpodobnějším patofyziologickým mechanismem je mechanismus identifikovaný Li etal., při kterém prokázali, že neživotaschopné fragmenty RNA SARS-CoV-2 vedou k vysoké úmrtnosti a morbidita v COVID-19 je způsobena provokací ohromující a poškoující zánětlivé reakce (Li et al., 2013). Na základě těchto poznatků a klinických přínosů ivermektinu v pozdní fázi

onemocnění, které bude přezkoumáno níže, se zdá, že dobře popsané vlastnosti in vitro u

ivermektinu jako inhibitoru zánětu je mnohem klinicky účinnější, než se dříve vědělo.

Rostoucí seznam studií prokazujících protizánětlivé vlastnosti ivermektinu zahrnují jeho

schopnost inhibovat produkci cytokinů po expozici lipopolysacharidům, snižují transkripci

NF-kB a omezují produkci oxidu dusnatého i prostaglandinu E2 (Zhang et al., 2008; Ci et al.,

2009; Zhang et al., 2009).

 

Expoziční profylaktické studie o schopnosti ivermektinu zabránit přenosu

COVID-19

Nyní jsou k dispozici také data, která ukazují velké a statisticky významné snížení přenosu

COVID-19 u lidských subjektů na základě údajů ze tří randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) a pěti observačních kontrolovaných studií (OCT), přičemž čtyři z osmi (dva z nich  RCT) byly zveřejněné v recenzovaných časopisech (Behera et al., 2020; Bernigaud et al., 2020; Carvallo et al., 2020b; Chala, 2020; Elgazzar a kol., 2020; Hellwig a Maia, 2020; Shouman, 2020).

Elgazzar a kolegové z egyptské univerzity Benha randomizovali 200 pracovníků zdravotní a domácí péče, kteří přicházeli do kontaktů s pacienty s COVID-19, a intervenční skupinu kterou tvořilo 100 pacientů. Byla podána vysoká dávka 0,4 mg / kg v den 1 a druhá dávka v den 7 navíc k osobnímu nošení ochranné prostředky (OOP), zatímco kontrolní skupina 100 kontaktů nosila pouze OOP (Elgazzar a kol.,2020). Výsledky ukázaly velké a statisticky významné snížení pozitivních testů kontaktů pomocí PCR při léčbě ivermektinem vs. kontroly, 2% vs 10%, p <0,05.

Shouman provedl RCT na Zagazig University v Egyptě, zahrnul 340 (228 léčených ivermectinem, 112 kontrolní) členů rodin pacientů pozitivních na SARS-CoV-2 pomocí PCR (Shouman, 2020). Ivermectin (přibližně 0,25 mg / kg) byl podán dvakrát, v den pozitivního testu a o 72 hodin později. Po dvoutýdenním sledování došlo k velkému a statisticky významnému snížení symptomů COVID-19 mezi členy domácnosti léčenými ivermektinem, bylo zjištěno 7,4% vs. 58,4%, p <0,001.

Nedávno Alam et al z Bangladéše provedli prospektivní observační studii 118

pacientů, kteří byli rovnoměrně rozděleni na pacienty, kteří se dobrovolně přihlásili buď do léčebné nebo kontrolní větve. I když tato metoda, spolu s tím, že studie nebyla zaslepena

pravděpodobně vedly ke kritice, rozdíly mezi oběma skupinami byly tak velké (6,7% vs. 73,3%, že je lze těžko napadnout (Alam et al., 2020). Carvallo et al. také provedli prospektivní observační studii, ve které dávali zdravým dobrovolníkům ivermektin denně po dobu 28 dnů a odpovídaly jim podobně zdravé kontroly, které neužívaly léky (Carvallo et al., 2020b). Z 229 subjektů bylo 131 léčeno 0,2 mg kapek ivermektinu užívaných ústy pětkrát denně. Po 28 dní nebyl u žádného z těch, kteří dostávali profylaktickou dávku ivermektinu, pozitivní test na SARS-COV-2 oproti 11,2% pozitivních v kontrolní skupině (p <0,001).

V mnohem větší následné observační kontrolované studii od stejné skupiny, která zahrnovala 1195 pracovníků ve zdravotnictví, zjistili, že v období měsíce nebyla zaznamenána žádná infekce u 788 pracovníků, kteří užívali týdenní ivermektinovou profylaxi, zatímco 58% ze 407 kontrol onemocnělo COVID-19. Tato studie ukazuje, že ochranu před přenosem lze dosáhnout i u vysoce rizikových zdravotnických pracovníků přijetím 12 mg jednou týdně (Carvallo et al., 2020b).

Protokol Carvallo IVERCAR byl také samostatně testován v prospektivní RCT ministerstvem zdravotnictví Tucuman v Argentině, kde 234 zdravotnických pracovníků byla intervenční skupina, která užívala 12 mg jednou týdně, a onemocnělo pouze 3,4% vs. 21,4% kontrol, p <0,0001 (Chala, 2020).

Potřeba týdenního dávkování ve studii Carvallo po dobu 4 měsíců možná nebyla

nezbytná vzhledem k tomu, že v nedávné RCT z Dháky v Bangladéši se intervenční skupina (n = 58) užívala 12mg pouze jednou měsíčně a to po dobu 4 měsíců a také vykazovala velké a statisticky významné poklesy onemocnění ve srovnání s kontrolami, 6,9% vs. 73,3%, p <0,05 (Alam et al., 2020).

Poté ve velké retrospektivní observační kontrolované studii z Indie Behera et al. prokázali, že mezi 186 case-pare kontrol (n = 372) zdravotnických pracovníků identifikovali 169 účastníků, kteří užívali nějakou formu profylaxe, přičemž 115 z nich profylaxi ivermektinem (Behera et al., 2020). Po párové analýze uvedli, že u pracovníků, kteří užili dvě dávky ivermektinu profylakticky, poměr šancí na získání COVID-19 byl výrazně snížen (0,27, 95% CI, 0,15–

0,51). Je pozoruhodné, že v této studii nebyla shledána ochranná profylaxe jednou dávkou. Na základě zjištění plynoucí z obou těchto studií, All-India Institute of Medical Sciences

zavedl profylaktický protokol pro své zdravotnické pracovníky, kteří nyní užívají dvě 0,3 mg / kg dávky ivermektinu s odstupem 72 hodin a dávku opakují každý měsíc.

Data, která dále osvětlují ochrannou roli ivermektinu proti COVID-19, přicházejí

ze studie obyvatel domů s pečovatelskou službou ve Francii, která uvedla, že v zařízení, které trpělo propuknutím svrabů, kdy bylo všech 69 obyvatel a 52 zaměstnanců léčeno ivermektinem (Behera et al., 2020), v období kolem této události onemocnělo 7/69 obyvatel COVID-19 (10,1%). V této skupině s průměrným věkem 90 let vyžadoval podporu kyslíku pouze jeden obyvatel a žádný obyvatel nezemřel. Ve shodné kontrolní skupině obyvatel z okolních zařízení našli 22,6% obyvatel onemocnělo a 4,9% zemřelo.

Pravděpodobně definitivní důkazy podporující účinnost ivermektinu jako profylaktického léku byly nedávno zveřejněny v Mezinárodním věstníku antimikrobiálních látek, kde skupina vědců analyzovala data pomocí databáze profylaktické chemoterapie spravované WHO spolu s počty případů získanými Worldometers, veřejnou stránkou agregace dat používanou mezi dalšími, Univerzitou Johna Hopkinse (Hellwig a Maia, 2020). Když porovnávali data ze zemí s aktivními programy pro hromadné podávání léčiva ivermektinu pro prevenci parazitů infekce zjistili, že počet případů COVID-19 byl v těchto zemích výrazně nižší s nedávno aktivními programy, na vysoký stupeň statistické významnosti, p <0,001.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 1. Meta-analysis of ivermectin prophylaxis trials in COVID-19

Figure 1 legend – OBS: Observational study, RCT: Randomized Controlled Trial

Symbols – Squares: indicate treatment effect of an individual study. Large diamond: reflect summary of study design immediately above. Small diamond: sum effect of all trial designs. Size of each symbol correlates with the size of the confidence interval around the point estimate of treatment effect with larger sizes indicating a more precise confidence interval.

 

 

Další údaje podporující roli ivermektinu při snižování přenosových rychlostí lze nalézt z Jižní

Ameriky, kde došlo k velkým „přirozeným experimentům“. Pro příklad uveďme, počínaje květnem různá regionální ministerstva zdravotnictví a vládní úřady v Peru, Brazílii a Paraguay zahájily kampaně „distribuce ivermektinu“ svým občanům

populace (Chamie, 2020). V jednom takovém příkladu z Brazílie, měst Itajai, Macapa a Natal

distribuovali obrovské množství dávek ivermektinu obyvatelům jejich měst, kde v případě Natalu Bylo distribuováno 1 milion dávek. Distribuční kampaň Itajai začala v polovině července a v Natalu začaly 30. června a v Macapě bylo začleněno hlavní město Amapa a další poblíž koncem května poté, co byly zvláště těžce zasaženy v dubnu, do svých léčebných protokolů.

 

Údaje uvedené v tabulce 1 byly získány z oficiálních stránek brazilské vlády a národního tiskového konsorcia a brzy po zahájení distribuce vykazují velký pokles počtu případů ve třech městech ve srovnání se sousedními městy bez těchto kampaní.

Pokles počtu případů mezi třemi brazilskými městy uvedenými v tabulce 1 také

souvisel se sníženou úmrtností, jak je vidět v tabulce 2.

 

 

Tabulka 1. Porovnání snížení počtu případů mezi brazilskými městy s distribučními kampaněmi na ivermektin a bez něj (tučná města distribuovala ivermektin, sousední regionální město níže nikoli)

Table 1. REGION NEW CASES JUNE JULY AUGUST POPULATION

2020 (1000)

% DECLINE IN NEW CASES BETWEEN JUNE AND AUGUST 2020
South Itajaí 2123 2854 998 223 – 53 %
Chapecó 1760 1754 1405 224 – 20 %
North Macapá 7966 2481 2370 503 – 70 %
Ananindeua 1520 1521 1014 535 – 30 %
North East Natal 9009 7554 1590 890 – 82 %
João Pessoa 9437 7963 5384 817 – 43 %

 

Tabulka 2. Změna v míře úmrtnosti mezi sousedními regiony v Brazílii (tučně vyznačené regiony obsahovaly velké město, který distribuoval Ivermectin svým občanům, ostatní regiony nikoli)

REGION STATE % CHANGE IN AVERAGE DEATHS/ WEEK COMPARED TO 2 WEEKS PRIOR
South Santa Catarina – 36 %
PARANÁ – 3 %
Rio Grande do Sul – 5 %
North Amapá – 75 %
AMAZONAS – 42 %
Pará + 13 %
North East Rio Grande do Norte – 65 %
CEARÁ + 62 %
Paraíba – 30 %

 

Klinické studie o účinnosti ivermektinu při léčbě mírně nemocných ambulantních pacientů

V současné době bylo dokončeno sedm studií, které zahrnují celkem přes 3 000 pacientů s mírným ambulantním onemocněním COVID19, z toho 7 RCT a čtyři případové studie (Babalola et al.; Cadegiani et al.,2020; Carvallo et al., 2020a; Chaccour et al., 2020; Chowdhury et al., 2020; Espitia-Hernandez et al.,2020; Gorial et al., 2020; Hashim et al., 2020; Khan et al., 2020; Mahmud, 2020; Podder et al.,2020; Ravikirti et al., 2021).

 

Největší, dvojitě zaslepená RCT – Mahmud et al. byla provedena v Dháce, Bangladéši.

Zahrnuto 400 pacientů, dokončilo 363 pacientů (Mahmud, 2020). V této studii, stejně jako v mnoho dalších z klinických studií, které čekají na přezkoumání, bylo součástí protokolu i podání ATB tetracyklin (doxycyklin) nebo makrolidového antibiotika (azithromycin). Vliv

antibiotik, jako je doxycyklin nebo azithromycin, jsou nejasné, tetracyklinová i makrolidová

antibiotika vykazují protizánětlivé, imunomodulační a dokonce antivirové účinky (58–61).

Přestože zveřejněná data z této studie neurčují počet mírně nemocných ambulantních pacientů vs. léčených hospitalizovaných pacientů, byly významně ovlivněny důležité klinické výsledky: zvýšena míra časného zlepšení (60,7% vs. 44,4% p <0,03) a snížená míra  klinického zhoršení (8,7% proti 17,8%, p <0,02). Vzhledem k tomu, že mírně nemocní ambulantní pacienti tvořili hlavní studijní kohortu, pouze u dvou bylo pozorováno úmrtí (obě v kontrolní skupině).

Ravikirti provedl dvojitě zaslepenou RCT u 115 pacientů, ačkoli primárním výsledkem byla

pozitivita PCR 6. den, ta se nelišila, ale sekundární výsledek byla úmrtnost 0% vs. 6,9%,

p = 0,019 (Ravikirti et al., 2021).

Babalola v Nigérii také provedl dvojitě zaslepenou RCT u 62 pacientů a na rozdíl od Ravikirtiho našel významný rozdíl ve virové clearance mezi oběma skupinami léčenými nízkou a vysokou dávkou a kontrolami, byla popsána závislost na dávce, p = 0,006 (Babalola et al.).

Další je RCT od Hashima et al. v Bagdádu v Iráku. Zde bylo 140 pacientů rovnoměrně rozděleno na kontrolní skupinu, která dostávala standardní péči; léčená skupina zahrnovala kombinaci ambulantních a hospitalizovaných pacientů (Hashim et al., 2020). U 96 pacientů s mírným až středně závažným ambulantním onemocněním ošetřili 48 pacientů kombinací ivermektin / doxycyklin a standardem péče a srovnávali výsledky se 48 pacienty léčenými pouze standardní péčí. Standard péče v této studii zahrnovala mnoho prvků protokolu MATH+, jako je dexamethason 6 mg / den nebo methylprednisolon 40 mg dvakrát denně, pokud je potřeba, vitamin C 1000 mg dvakrát denně, zinek 75–125 mg / den,

Vitamin D3 5 000 IU / den, azithromycin 250 mg / den po dobu 5 dnů a acetaminofen 500 mg podle potřeby.Ačkoli žádný z pacientů v  žádné skupině neprogredoval ani nezemřel, doba do zotavení byla významně kratší ve skupině léčené ivermektinem (6,3 dne vs. 13,7 dne, p <0,0001).

Chaccour et al provedli malou, dvojitě zaslepenou RCT ve Španělsku, kde randomizovali 24

pacientů na ivermektin vs. placebo a přestože nezjistili žádný rozdíl v pozitivitě PCR v 7. den,

zjistili statisticky významné snížení virové nálože,  pacienty hodnocené dny anosmie (porucha čichu) (76 vs 158, p <0,05), a počtem dnů s trvajícím kašlem (68 vs 98, p <0,05) (Chaccour et al., 2020).

Další RCT s ivermektinem u 116 ambulantních pacientů provedl Chowdhury et al.

v Bangladéši, kde porovnávali skupinu 60 pacientů léčených kombinací ivermectin/doxycyklin a skupinou 60 pacientů léčených hydroxychlorochinem/doxycyklinem s primárním; zkoumal se výsledek času do negativní PCR (Chowdhury et al., 2020). I když v tomto nenašli žádný statisticky významný rozdíl, výsledek ve skupině s IVM se časem do symptomatického zotavení přiblížil statistické významnosti (5,9 dne oproti 7,0 dnům, p = 0,07).

V další menší RCT 62 pacientů podle Poddera et al. také našli kratší dobu do symptomatického zotavení, která se přiblížila statistické významnosti (10,1 dne vs. 11,5 dne, p> 0,05, 95% CI, 0,86–3,67) (Podder et al., 2020).

Lékařská skupina v Dominikánské republice popsala 2 688 ambulantních, symptomatických pacientů, kteří vyhledali léčbu na pohotovosti, z nichž většina byla

diagnostikována pomocí klinického algoritmu. Pacienti byli léčeni jednou vysokou dávkou ivermektinu 0,4 mg / kg  spolu s pěti dny podání antibiotika azithromycinu. Pouze 16 z 2 688 pacientů (0,59%) vyžadovalo následnou hospitalizaci s jedním zaznamenaným úmrtím (Morgenstern et al., 2020).

V další sérii případů, bylo 100 pacientů v Bangladéši léčeno kombinací 0,2 mg/kg ivermektinu a doxycyklinu a zjistili, že žádný pacient nevyžadoval hospitalizaci ani nezemřel,

a příznaky všech pacientů se zlepšily během 72 hodin (Robin et al., 2020).

Série případů z Argentiny informovala o kombinovaném protokolu, který používal ivermektin,

aspirin, dexamethason a enoxaparin. U 135 pacientů s mírným onemocněním přežili všichni (Carvallo et al., 2020a).

Podobně série případů z Mexika s 28 pacienty léčených ivermektinem, kde se všichni uzdravili s průměrnou dobou úplného zotavení pouze 3,6 dne (EspitiaHernandez et al., 2020).

 

 

Klinické studie účinnosti ivermektinu u hospitalizovaných pacientů

Studie s ivermektinem u těžce nemocných hospitalizovaných pacientů zahrnují 6 RCT, 5 OCT a studie databázové analýzy (Ahmed et al., 2020; Budhiraja et al., 2020; Camprubi et al., 2020; Chachar et al.al., 2020; Elgazzar et al., 2020; Gorial et al., 2020; Hashim et al., 2020; Khan et al., 2020; Niaee et al.,2020; Portmann-Baracco et al., 2020; Rajter et al., 2020; Soto-Becerra et al., 2020; Spoorthi V, 2020).

Největší RCT u hospitalizovaných pacientů bylo provedeno souběžně s profylaktickou studií

a přezkoumána výše uvedeným Elgazzarem a kol. (Elgazzar a kol., 2020).

400 pacientů bylo randomizováno mezi 4léčebné skupiny po 100 pacientech. Skupiny 1 a 2 zahrnovaly pouze pacienty s mírným / středně závažným onemocněním,

se skupinou 1 léčenou jednou dávkou 0,4 mg / kg ivermektinu plus standardní péče (SOC) a skupinou 2 dostával hydroxychlorochin (HCQ) 400 mg dvakrát 1. den, poté 200 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů plus standartní péče. U ivermektinu byla statisticky významně nižší míra progrese léčená skupina (1% vs. 22%, p <0,001) bez úmrtí vs 4 úmrtí v druhé skupině. Všechny skupiny 3 a 4 zahrnovaly pouze těžce nemocné pacienty, přičemž skupina 3 byla znovu léčena jednou dávkou 0,4 mg / kg plus SOC, zatímco skupina 4 obdržela HCQ plus SOC. V této těžce nemocné podskupině jsou rozdíly ve výsledcích ještě větší, s nižší mírou progrese 4% vs. 30% a úmrtností 2% vs. 20% (p <0,001).

Další RCT revidovaná výše zmíněným týmem dr. Hashima, zahrnovala také 22 hospitalizovaných pacientů v každé skupině. Ve skupině léčené ivermektinem / doxycyklinem bylo 11 těžce nemocných pacientů a 11 kriticky nemocných pacientů, ve skupině standardní péče byli těžce nemocní pacienti (n = 22), z etických důvodů nebyly kritičti nemocní pacienti zahrnuti do kontrolní skupiny (45). Toto rozhodnutí vedlo k výrazné nerovnováze v závažnosti onemocnění mezi těmito skupinami pacientů. I přes neodpovídající závažnost onemocnění mezi skupinami a malým počtem pacientů zahrnutých do studie, byly pozorovány příznivé rozdíly ve výsledcích, ale ne všechny dosáhly statistické významnosti. Například došlo k velkému snížení míry progrese nemoci (9% vs. 31,8%,

p = 0,15) a co je nejdůležitější, mezi těžce nemocnými byl velký rozdíl v úmrtnosti, který dosáhl hraniční statistické významnosti (0% proti 27,3%, p = 0,052). Dalším důležitým nálezem byla překvapivě nízká míra úmrtnosti 18% zjištěná u podskupiny kriticky nemocných pacientů, z nichž všichni byli léčeni ivermektinem.

Nedávná RCT z Íránu zjistila dramatické snížení úmrtnosti při užívání ivermektinu (Niaee et

al., 2020). Mezi několika rameny léčby ivermektinem (byly různé strategie dávkování ivermektinu, průměrná úmrtnost byla hlášena jako 3,3%, zatímco průměrná úmrtnost

v rameni standardní péče a placeba bylo 18,8% s OR 0,18 (95% CI 0,06-0,55, p <0,05).

Spoorthi a Sasanak provedli prospektivní RCT 100 hospitalizovaných pacientů

ošetřili 50 ivermektinem a doxycyklinem, zatímco 50 kontrolám bylo podáno placebo sestávající z Vitamin B6 (Spoorthi V, 2020). Ačkoli nebyla hlášena žádná úmrtí ani v jedné skupině, ivermektinová léčebná skupina měla kratší nemocniční LOS 3,7 dne oproti 4,7 dnu, p = 0,03 a kratší dobu do úplného vymizení příznaků, 6,7 dne vs. 7,9 dne, p = 0,01.

Největší OCT (n = 280) u hospitalizovaných pacientů provedli Rajter et al. ve společnosti Broward Health Hospitals na Florida a byl nedávno publikován v prestižním lékařském časopise Chest (43). Provedli retrospektivní OCT s designem u 280 po sobě jdoucích léčených pacientů a srovnávali ty, kteří byli léčeni ivermektinem, s těmi bez léčby. 173 pacientů bylo léčeno ivermektinem (160 dostalo jednu dávku, 13 dostalo dávku dávku 7. den), zatímco 107 nebylo léčeno ivemrectinem (Rajter et al., 2020). Ve srovnávaných kohortách byla prokázána velká a statisticky významná nižší úmrtnost u pacientů léčených ivermektinem (15,0% vs. 25,2%, p = 0,03). Dále byla v podskupině pacientů se závažným plicním postižením významně snížena úmrtnost při léčbě ivermektinem (38,8% vs. 80,7%, p = 0,001).

Další velká OCT v Bangladéši srovnávala 115 pacientů léčených ivermektinem versus standardní péčí (n133) (Khan et al., 2020). Přes výrazně vyšší podíl mužů ve skupině s ivermektinem (tj. s dobře popsanou nižší mírou přežití u COVID19), skupiny byly jinak dobře párovány, přesto byl pokles úmrtnosti statisticky významný (0,9% vs. 6,8%, p <0,05).

Největší OCT je studie z Brazílie, která zahrnovala téměř 1 500 pacientů (PortmannBaracco et al., 2020). Ačkoli primární údaje nebyly poskytnuty, uvedli, že u 704 hospitalizováných

pacientů léčených jednou dávkou 0,15 mg / kg ivermektinu ve srovnání s 704 kontrolami byla celková úmrtnost byla snížena (1,4% vs. 8,5%, HR 0,2, 95% CI 0,12-0,37, p <0,0001). Podobně u pacientů na mechanické ventilaci byla také snížena úmrtnost (1,3% vs. 7,3%). Malá studie z Bagdádu v Iráku srovnávalo 16 pacientů léčených ivermektinem se 71 kontrolami (Gorial et al., 2020). Tato studie také uváděla významné zkrácení délky pobytu v nemocnici (7,6 dne vs. 13,2 dne, p <0,001) v ivermektinové skupině.

Ve studii uvádějící prvních 1000 pacientů s COVIDem hospitalizovaných v Indii zjistili, že se všech 34 pacientů léčených samotným ivermektinem uzdravilo a bylo propuštěno, zatímco u více než 900 pacientů léčených jinými látkami byla celková úmrtnost 11,1% (Budhiraja et al., 2020).

Jedna retrospektivní analýza databáze hospitalizovaných pacientů porovnala hospitalizované pacienty užívající ivermektin, azithromycin, hydroxychlorochin nebo kombinace těchto léků.

V této studii nebyl nalezen žádný přínos pro ivermektin, nicméně všechny léčené skupiny v této analýze zahrnovali velký počet pacientů, kteří zemřeli 2. den, zatímco v kontrolních skupinách nedošlo k předčasnému úmrtí, takže srovnání se zdá být zkreslené (Soto-Becerra et al., 2020).

 

Figure 2. Meta-analysis of the outcome of time to clinical recovery from controlled trials of ivermectin treatment in COVID-19

 

Figure 2 legend — Multi: multiple day dosing regimen. Single: single dose regimen.

Symbols — Squares: indicate treatment effect of an individual study. Large diamond: reflect summary of study design immediately above. Small diamond: sum effect of all trial designs. Size of each symbol correlates with the size of the confidence interval around the point estimate of treatment effect with larger sizes indicating a more precise confidence interval.

 

Figure 3. Meta-analysis of the outcome of mortality from controlled trials of ivermectin treatment in COVID-19

Figure 3 legend — OBS: Observational study, RCT: Randomized Controlled Trial.

Symbols — Squares: indicate treatment effect of an individual study. Large diamond: reflect summary of study design immediately above. Small diamond: sum effect of all trial designs. Size of each symbol correlates with the size of the confidence interval around the point estimate of treatment effect with larger sizes indicating a more precise confidence interval.

 

Table 3. Clinical studies assessing the efficacy of ivermectin in the prophylaxis and treatment of COVID-19 Prophylaxis Trials

AUTHOR, COUNTRY, SOURCE STUDY DESIGN, SIZE STUDY SUBJECTS IVERMECTIN DOSE DOSE FREQUENCY CLINICAL OUTCOMES REPORTED
Shouman W, Egypt

www.clinicaltrials.gov

NCT04422561

RCT

N=340

Household members of pts with +COVID-19 PCR test 40–60kg: 15mg

60–80kg: 18mg

> 80kg: 24mg

Two doses, 72 hours apart 7.4% vs. 58.4% developed COVID-19 symptoms, p<.001
Elgazzar A, Egypt

ResearchSquare

doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v1

RCT

N=200

Health care and Household contacts of pts with +COVID-19 PCR test 0.4mg/kg Two doses, Day 1 and Day 7 2% vs. 10% tested positive for COVID-19 p<.05
Chala R. Argentina

NCT04701710

Clinicaltrials.gov

RCT

N=234

Health Care Workers 12mg Every 7 days 3.4% vs. 21.4%, p=.0001.
Carvallo H, Argentina

Journal of Biochemical Research and Investigation

doi.org/10.31546/2633-8653.1007

OCT

N=229

Healthy patients negative for COVID-19 PCR 0.2mg drops 1 drop five times a day x 28 days 0.0% vs. 11.2% contracted COVID-19

p<.001

Alam MT. Bangladesh

European J Med Hlth Sciences

10.24018/ejmed.2020.2.6.599

OCT

N=118

Health Care Workers 12mg Monthly 6.9% vs. 73.3%, p<.05
Carvallo H. Argentina

Journal of Biochemical Research and Investigation

doi.org/10.31546/2633-8653.1007

OCT

N=1,195

Health Care Workers 12 mg Once weekly for up to ten weeks 0.0% of the 788 workers taking ivermectin vs. 58% of the 407 controls contracted COVID-19.
Behera P, India

medRxiv

doi.org/10.1101/2020.10.29.20222661

OCT

N=186 case control pairs

Health Care Workers 0.3 mg/kg Day 1 and Day 4 2 doses reduced odds of contracting COVID-19 (OR 0.27 95% CI 0.16–0.53)
Bernigaud C. France

Annales de Dermatologie et de Venereologie

doi.org/10.1016/j.annder.2020.09.231

OCT

N=69 case control pairs

Nursing Home Residents 0.2 mg/kg Once 10.1% vs. 22.6% residents contracted COVID-19

0.0% vs 4.9% mortality

Hellwig M. USA

J Antimicrobial Agents

doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106248

OCT

N=52 countries

Countries with and without IVM prophylaxis programs Unknown Variable Significantly lower-case incidence of COVID-19 in African countries with IVM prophylaxis programs p<.001
Clinical Trials – Outpatients % Ivermectin vs. % Controls
AUTHOR, COUNTRY, SOURCE STUDY DESIGN, SIZE STUDY SUBJECTS IVERMECTIN DOSE DOSE FREQUENCY CLINICAL OUTCOMES REPORTED
Mahmud R, Bangladesh

www.clinicaltrials.gov

NCT0452383

DB-RCT

N=363

Outpatients and hospitalized 12mg +

doxycycline

Once, within 3 days of PCR+ test Early improvement 60.7% vs. 44.4%, p<.03, deterioration 8.7% vs 17.8%, p<.02
Chowdhury A, Bangladesh

Research Square

doi.org/10.21203/rs.3.rs-38896/v1

DB-RCT

N=116

Outpatients 0.2 mg//kg + doxycycline Once Recovery time 5.9 vs 9.3 days
Ravikirti, India

medRxiv

doi.org/10.1101/2021.01.05.21249310

DB-RCT

N=115

Mild-moderate illness 12mg Daily for 2 days No diff in day 6 PCR+

0% vs 6.9% mortality, p=.019

Babalola OE, Nigeria

medRxiv

doi.org/10.1101/2021.01.05.21249131

DB-RCT

N=62

Mild-moderate

illness

6mg and 12 mg Every 48h x 2 weeks Time to viral clearance: 4.6 days high dose vs 6.0 days low dose vs 9.1 days control (p=.006)
Podder CS, Bangladesh

IMC J Med Sci 2020;14(2)

RCT

N=62

Outpatients 0.2 mg/kg Once Recovery time 10.1 vs 11.5 days (NS), average time 5.3 vs 6.3 (NS)
Chaccour C. Spain

Research Square

doi.org/10.21203/rs.3.rs-116547/v1

RCT

N=24

Outpatients 0.4mg/kg Once No diff in PCR+ Day 7, lower viral load days 4 and 7, (p<.05), 76 vs 158 pt. days of anosmia (p<.05), 68 vs 98 pt. days of cough (p<.05)
Morgenstern J, Dominican Republic

medRxiv

doi.org/10.1101/2020.10.29.20222505

Case Series

N=3,099

Outpatients and hospitalized Outpatients:

0.4mg/kg

Hospital Patients: 0.3mg/kg

Outpatients:0.3mg/kg x 1 dose

Inpatients: 0.3mg/kg, Days 1,2,6,7

Mortality = 0.03% in 2688 outpatients, 1% in 300 non-ICU hospital patients, 30.6% in 111 ICU patients
Carvallo H, Argentina

medRxiv

doi.org/10.1101/2020.09.10.20191619

Case Series N=167 Outpatients and hospitalized 24mg=mild, 36mg=moderate, 48mg=severe Days 0 and 7 All 135 with mild illness survived, 1/32 (3.1% of hospitalized patients died
Alam A, Bangladesh, J of Bangladesh College Phys and Surg, 2020;38:10-15

doi.org/10.3329/jbcps.v38i0.47512

Case series

N=100

Outpatients 0.2 mg/kg/kg + doxycycline Once All improved within 72 hours
Espatia-Hernandez G, Mexico

Biomedical

Case Series

N=28

Outpatients 6mg Days 1,2, 7, 8 All pts recovered

Average recovery time 3.6 days

 

 

Clinical Trials – Hospitalized Patients

 
AUTHOR, COUNTRY, SOURCE STUDY DESIGN, SIZE STUDY SUBJECTS IVERMECTIN DOSE DOSE FREQUENCY CLINICAL OUTCOMES REPORTED
Elgazzar A, Egypt

ResearchSquare

doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v1

OL-RCT

N=400

Hospitalized Patients 0.4 mg/kg Once Moderately Ill: worsened 1% vs 22%, p<.001. Severely ill:

worsened 4% vs 30% mortality 2% vs 20% both with p<.001

Niaee S. M.

Research Square

doi.org/10.21203/rs.3.rs-109670/v1

DB-RCT

N=180

Hospitalized

Patients

0.2, 0.3, 0.4 mg/kg

(3 dosing strategies)

Once vs. Days 1,3,5 Mortality 3.3% vs. 18.3%. OR 0.18, (.06-0.55, p<.05)
Hashim H, Iraq

medRxiv

doi.org/10.1101/2020.10.26.20219345

SB-RCT

N=140

2/3 outpatients, 1/3 hospital pts 0.2 mg/kg + doxycycline Daily for 2–3 days Recovery time

6.3 vs 13.6 days (p<.001), 0% vs 27.3% mortality in severely ill (p=.052)          
           
           
           
           
           
           
Ahmed S. Dhaka, Bangladesh

International Journal of Infectious Disease

doi.org/10.1016/j.ijid.2020.11.191

DB-RCT

N=72

Hospitalized Patients 12mg Daily for 5 days Faster viral clearance 9.7 vs 12.7 days, p=.02  
Chachar AZK, Pakistan

Int J Sciences

doi.org/10.18483/ijSci.2378

DB-RCT

N=50

Hospitalized

Patients-Mild

12mg Two doses Day 1, one dose Day 2 64% vs 60% asymptomatic by Day 7  
Portman-Baracco A, Brazil

Arch Bronconeumol. 2020

doi.org/10.1016/j.arbres.2020.06.011

OCT

N=1408

Hospitalized

patients

0.15 mg/kg Once Overall mortality 1.4% vs. 8.5%, HR 0.2, 95% CI 0.12-0.37, p<.0001  
Soto-Beccerra P, Peru

medRxiv

doi.org/10.1101/2020.10.06.20208066

OCT

N=5683,

IVM, N=563

Hospitalized patients, database analysis Unknown dose <48hrs after admission Unknown No benefits found  
Rajter JC, Florida

Chest 2020

doi.org/10.1016/j.chest.2020.10.009

OCT

N=280

Hospitalized patients 0.2 mg/kg + azithromycin Day 1 and Day 7 if needed Overall mortality 15.0% vs. 25.2%, p=.03, Severe illness mortality 38.8% vs. 80.7%, p=.001  
Khan X, Bangladesh

Arch Bronconeumol. 2020

doi.org/10.1016/j.arbres.2020.08.007

OCT

N=248

Hospitalized patients 12 mg Once on admission Mortality 0.9% vs. 6.8%, p<.05, LOS 9 vs. 15 days, p<.001  
Gorial FI, Iraq

medRxiv

doi.org/10.1101/2020.07.07.20145979

OCT

N=87

Hospitalized patients 0.2 mg/kg +

HCQ and azithromycin

Once on admission LOS 7.6 vs. 13.2 days, p<.001, 0/15 vs. 2/71 died  

 

Postcovidový syndrom a Ivermectin

 

Přibývají zprávy, že po prodělaném akutním onemocnění COVID-19 se vyskytují přetrvávající, obtěžující až práci zneschopňující symptomy, které mnozí označili jako „dlouhý Covid“ , nebo postcovidový syndrom, jehož výskyt se odhaduje na přibližně 10% případů (Callard a Perego,2020; Rubin, 2020; Siegelman, 2020).

Obecně se to považuje za postvirový syndrom skládající se z různých chronických příznaků, které zahrnují únavu, vyčerpanost, dušnost, různé dechové potíže, bolesti kloubů a bolesti na hrudi. Mnoho pacientů popisuje jako svůj nejvíce invalidizující příznak narušenou paměť a soustředění, s často extrémní únavou, popsanou jako „mozková mlha“, připomínající chronický únavový syndrom, stav, o kterém je dobře známo, že časzo začíná po virových infekcích, zejména viru Epstein-Barr. Ačkoli žádná konkrétní léčba nebyla pro postcovidový syndrom stanovena, nedávná práce Aguirre-Chang et al. Z Národní univerzity v San Marcos v Peru informovala o zkušenostech s ivermektinem u těchto pacientů(Aguirre-Chang, 2020). Ošetřili 33 pacientů, kteří byli mezi 4 a 12 týdny od začátku

příznaků se zvyšujícími se dávkami ivermektinu; 0,2 mg / kg po dobu 2 dnů, při mírných příznacích, 0,4 mg / kg po dobu 2 dnů, pokud byly vážnější, případně s dávkami prodlouženými, pokud příznaky přetrvávaly. Zjistili, že u 87,9% pacientů

vymizely všechny příznaky po dvou dávkách a u dalších 7%  pacientů vymizely příznaky po prolongované léčbě. Jejich zkušenosti naznačují potřebu dalších kontrolovaných studií o

účinnost Ivermectinu i u tohoto nepříjemného syndromu.

 

Epidemiologické údaje ukazující dopady rozšířeného užívání ivermektinu na

počty případů populace a míry úmrtnosti

Podobně jako jednotlivá města v Brazílii, která pak pozorovala velké poklesy počtu případů brzy po masové distribuci ivermektinu ve srovnání se sousedními městy bez těchto kampaní, v Peru vláda schválila používání ivermektinu vyhláškou 8. května 2020, pouze na základě in vitro studie Caly et al. z Austrálie (Chamie, 2020).  Brzy poté několik ministerstev zdravotnictví zahájilo distribuční kampaně s ivermectinem ve snaze snížit onemocnění, které v té době způsobovalo nejvyšší míru morbidity a mortality na světě.

Juan Chamie, data-analytik a člen aliance FLCCC nedávno zveřejnil příspěvek, ve kterém  sestavil a porovnával vybraná data; nejprve identifikoval načasování a množství podaného ivermektinu v každé intervenované oblasti pstřednictvím kontroly oficiální komunikace, tiskových zpráv a peruánské situace, databáze skutečného dodání, a porovnal to s daty

celkového počtu úmrtí ze všech příčin z regionu, spolu s počty případů COVID-19 ve vybraných věkových skupinách z registru Národního počítačového systému úmrtí (SINADEF) a z Národního Ústav statistiky a informatiky (Chamie, 2020). Je třeba poznamenat, že omezil své analýzy pouze na občany starší 60 let, aby nedocházelo ke zkreslení z nárůstu počtu infikovaných mladších pacientů. S těmito daty pak byl schopen porovnat načasování velkých poklesů v této věkové skupině,  celkový počet případů COVID-19 a celkový počet úmrtí na 1 000 000 lidí mezi 8 státy v Peru, s daty zahájení jejich příslušných distribučních kampaní pro ivermektin, jak je uvedeno v níže.

 

Obrázek 4. Pokles celkového výskytu případů a celkového počtu úmrtí / populace COVID-19 ve více než 60 letech populace mezi 8 peruánskými státy po zavedení masových distribučních kampaní s ivermektinem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Obrázek 5 níže ze stejné studie uvádí údaje o míře úmrtnosti případů u pacientů starších 60 let

mezi 8 státy v Peru. Všimněte si dramaticky snížené míry úmrtnosti případů u starších pacientů s COVID-19 poté, co se ivermektin v těchto oblastech rozšířil.

 

 

 

Měsíčně hlášené případy úmrtí u pacientů starších 60 let v osmi peruánských státech po

nasazení masové léčby ivermektinem.

V ještě výstižnějším příkladu Chamie porovnal počty případů a úmrtnost 8 států

výše s městem Lima, ve kterém nebyl  ivermektin distribuován ani široce používán při léčbě za stejné časové období. Obrázek 6 níže porovnává nepřítomnost významných nebo trvalých redukcí v případě počty nebo úmrtí v Limě s dramatickým snížením obou výsledků mezi 8 státy s rozšířená distribuce ivermektinu.

Obrázek 6. Smrtelná úmrtí na případy Covid-19 a celková úmrtí s masovým ivermektinem nebo bez něj v různých státech Peru

 

 

 

 

Další přesvědčivý příklad lze vidět na datech shromážděných z Paraguay, opět Chamie,

který zaznamenal, že vláda státu Alto Parana zahájila distribuci ivermektinu

kampaní na začátku září. Ačkoli byla kampaň oficiálně popsána jako „odčervovací“

program, toto bylo interpretováno jako zástěrka ​​guvernéra regionu, aby se zabránilo napomenutí nebo konfliktu s národním ministerstvem zdravotnictví, které doporučilo nepoužívat ivermektin k léčbě COVID-19 v Paraguay. Program začal distribucí 30 000 krabiček s ivermektinem a do 15. října, guvernér prohlásil, že ve státě zbývá jen velmi málo případů, jak je vidět na obrázku 5

níže.

10

Obrázek 7. Paraguay – počty případů a úmrtí COVID-19 v Alto Parana (tučně označená modrá čára) po ivermektinu, kde distribuce začala ve srovnání s jinými regiony.

 

Klinická důkazní báze pro ivermektin proti COVID-19

Souhrn statisticky významných výsledků z výše kontrolovaných studií je následující:

 

Řízené studie v profylaxi COVID-19 (8 studií)

  • Všech 8 dostupných výsledků kontrolovaných studií ukazuje statisticky významné snížení přenosu
  • 3 RCT s velkým statisticky významným snížením přenosových rychlostí, N = 774 pacientů

(Chala, 2020; Elgazzar et al., 2020; Shouman, 2020)

  • 5 OCT s velkým statisticky významným snížením přenosových rychlostí, N = 2052 pacientů

(Alam et al., 2020; Behera et al., 2020; Bernigaud et al., 2020; Carvallo et al., 2020b; Hellwig.

and Maia, 2020)

 

Řízené studie v léčbě COVID-19 (19 studií)

  • 5 RCT se statisticky významnými dopady v době do zotavení nebo v délce pobytu v nemocnici

(Elgazzar et al., 2020; Hashim et al., 2020; Mahmud, 2020; Niaee et al., 2020; Spoorthi V, 2020)

  • 1 RCT s téměř statisticky významným snížením času do zotavení, p = .07, N = 130

(Chowdhury et al., 2020)

  • 1 RCT s velkým, statisticky významným snížením rychlosti zhoršování nebo

hospitalizace, N = 363 (Mahmud, 2020)

  • 2 RCT se statisticky významným poklesem virové zátěže, dny anosmie a kašle,

N = 85 (Chaccour et al., 2020; Ravikirti et al., 2021)

  • 3 RCT s velkým, statisticky významným snížením úmrtnosti (N = 695) (Elgazzar et al.,

2020; Niaee et al., 2020; Ravikirti et al., 2021)

  • 1 RCT s téměř statisticky významným snížením úmrtnosti, p = 0,052 (N = 140) (Hashim et

al., 2020)

  • 3 OCT s velkým, statisticky významným snížením úmrtnosti (N = 1 688) (Khan et al.,

2020; Portmann-Baracco et al., 2020; Rajter et al., 2020)

 

Bezpečnost Ivermectinu

Četné studie uvádějí nízkou míru nežádoucích účinků, většinou mírnou, přechodnou a převážně se připisují zánětlivé reakci těla na smrt parazitů; zahrnuje svědění, vyrážku,

oteklé lymfatické uzliny, zarudnutí kloubů, horečku a bolesti hlavy (Kircik et al., 2016). Ve studii, která kombinovala výsledky studií zahrnujících více než 50 000 pacientů, závažné příhody se vyskytly u méně než 1% a převážně spojené s podáváním v Loa loa (Gardon et al., 1997). Dále, podle farmaceutického referenčního standardu Lexicomp, jediné léky kontraindikované pro použití s ​​ivermectinem je současné podávání antituberkulózních a cholerových vakcín, zatímco antikoagulancia warfarin by vyžadoval monitorování dávky. Zvláštní pozornost je u pacientů po transplantaci, kteří užívají inhibitory kalcineurinu, jako je takrolimus nebo cyklosporin nebo imunosupresivum sirolimus, kde by se mělo pečlivě sledovat hladiny léčiva, pokud je podáván ivermektin, neboť je možnost že existují interakce, které mohou tyto úrovně ovlivnit.

Danné studie prokazují dobrou toleranci a nedostatek nepříznivých účinků u lidských subjektů, dokonce i podávání zvyšujících se vysokých dávek ivermektinu nezpůsobila toxicitu. I když snížená účinnost způsobená nižšími hladinami může být znepokojivá (Guzzo et al., 2002).

Obavy o bezpečnost při onemocnění jater nejsou opodstatněné, protože podle našich znalostí

pouze dva případy poškození jater byly hlášeny v souvislosti s ivermektinem, v obou případech rychle vymizely bez nutnosti léčby. (Sparsa et al., 2006; Veit et al., 2006).

U pacientů s onemocněním jater není nutná úprava dávky.

Někteří popsali ivermektin jako potenciálně neurotoxický, přesto jedna studie provedla prohledání globální farmaceutické databáze a našla pouze 28 případů závažnějších neurologických nežádoucích účinků, jako je ataxie, poruchy vědomí, záchvaty nebo třes

(Chandler, 2018). Potenciální vysvětlení zahrnovalo účinek současně podávaných léků

které zvyšují absorpci přes hematoencefalickou bariéru nebo polymorfismy v genu mdr-1. Nicméně, celkový počet hlášených případů naznačuje, že takové události jsou extrémně vzácné. Nakonec byl ivermektin poučit bezpečně u těhotných žen, dětí a kojenců.

 

Diskuse

V současné době k 14. prosinci 2020 se hromadí důkazy prokazující bezpečnost a účinnost ivermektinu v COVID-19, které silně mluví pro jeho okamžité použití v porovnání rizika a přínosu v kontextu pandemie. Rozsáhlé epidemiologické analýzy potvrzují nálezy in vitro, v profylaxi a v klinických studiích. Regiony světa s rozšířeným používáním ivermektinu

prokázaly značné snížení počtu případů, hospitalizací a úmrtnosti. Tento přístup

by měl být naléhavě považován při současné pandemii jako most k očkování. Nedávný systematický přehled osmi RCT australskými vědci, publikovaný jako předtisk, podobně dospěl k závěru, že léčba ivermektinem vedla ke snížení úmrtnosti, času do klinického

zotavení, výskyt progrese onemocnění a doby hospitalizace u pacientů napříč

všemi fázemi klinické závažnosti (Kalfas et al., 2020). Náš aktuální přehled zahrnuje celkem 6 612 pacientů z 27 kontrolovaných studií [16 z nich byly RCT, 5 dvojitě zaslepených, jedna jednoduše zaslepených, (n = 2 503)]; 11 publikováno v recenzovaných časopisech včetně 3900 pacientů.

Množství pre-printových textů doslova explodovalo během pandemie COVID-19. Až na

hydroxychlorochin a rekonvalescentní plazmu, které byly široce zavedeny do terapie ještě před dostupností jakýchkoli klinických dat na podporu jejich užití, téměř všechna následná terapeutika byla přijata po pre-printovém publikování a před prior to peer review. Mezi příklady patří remdesivir, kortikosteroidy a monoklonální protilátky.

Ještě agresivnějším příkladem rychlého přijetí nového léčiva bylo zahájení používání očkovacích programů nových vakcín na bázi mRNA před důsledným přezkoumáním údajů z pre-printu nebo recenzovaných lékaři nařizujících očkování populace.

Ve všech takových situacích jak akademická obec, tak vládní zdravotní agentury a ministerstva uvolnily své standardy, aby se léčiva dostala k potřebným během pandemie.

V kontextu dlouhodobých bezpečnostních záznamů, nízkých nákladů a široké dostupnosti ivermektinu spolu s konzistentními, reprodukovatelnými a rozsáhlými nálezy, kterédokazují snížení rychlosti šíření viru, snížení množství hospitalizací, pokles úmrtnosti na COVID-19 v oblastech s rozšířenou distribucí ivermektinu, další trvání na budoucích studiích, které za další rok projdou recenzním řízením, než se adoptují do terapeutických postupů, se jeví jako nerozvážná a odchyluje se od nyní zavedeného standardu přístupu k přijímání nových terapeutik během pandemie. Ve skutečnosti vytváření překážky k přijetí závěrů těchto studií, ve skutečnosti porušuje tento nový standard vzhledem k tomu, že 12 z 24 kontrolovaných studií již byly publikovány v recenzovaných časopisech.

Pokud jde o obavy ohledně platnosti nálezů observačních studií, je třeba si uvědomit že

v případě ivermektinu;

1) polovina studií používala randomizovaný, kontrolovaný design (12 z 24 přezkoumáno výše)

2) výsledky pozorovacích a randomizovaných studií vedly k rovnocenným závěrům

v průměru téměř u všech studovaných nemocných- Cochrane(Anglemyer et al., 2014). Zejména OCT, které používají techniky shody sklonu (jako v Rijter studie z Floridy), nalezly téměř identické závěry s později provedených RCT u mnoha různých chorobných stavů, včetně koronárních syndromů, kritických nemocí a chirurgických zákroků (Dahabreh et al., 2012; Lonjon et al., 2014; Kitsios et al., 2015). Podobně, jak dokazují data u profylaxe (obrázek 1) a léčby (obrázky 2 a 3), metaanalýzy a souhrnná tabulka studií (tabulka 3), celistvost benefitů léčby, které se vyskytují u zkušebních designů OCT i RCT, se shodují jak ve směru, tak ve velikosti benefitu léčby.

Taková konzistence benefitů mezi mnoha zkouškami různých vzorů od více různých

zemí a center po celém světě je jedinečný v historii medicíny založené na důkazech a

poskytuje silnou  podporu k závěrům dosaženým v tomto souhrnu.

Všichni musí zvážit prohlášení č. 37 „Helsinské deklarace o etických zásadách pro“ Světové lékařské asociace stran lékařského výzkumu zahrnující lidské subjekty, “poprvé založeno v roce 1964, který uvádí:

Při léčbě jednotlivého pacienta, pro jehož stav neexistují ověřené postupy a intervence nebo již známé zákroky by byly neúčinné, může lékař, po vyhledání odborných informací a s

informovaným souhlasem pacienta nebo zákonem oprávněného zástupce,  použít do té doby neschváené intervence, pokud podle úsudku lékaře nabízí naději na záchranu života a obnovení zdraví nebo zmírnění utrpení. Tento zásah by měl být následně předmětem

výzkumu, jehož cílem je vyhodnotit jeho bezpečnost a účinnost. Ve všech případech musí být nové informace zaznamenány a případně zveřejněny.

Pokračující problémy, s nimiž se potýkají poskytovatelé zdravotní péče, když rozhodují o vhodných terapeutických intervencích u pacientů s COVID-19, by se značně vyřešily, kdyby od předních vládních agentur zdravotní péče přišly aktualizovanější postupy založené na důkazech. V současné době ve Spojených státech Pokyny pro léčbu COVID-19 vydávají národní instituty zdraví (NIH). Doporučení NIH k použití ivermektinu u pacientů s COVID-19 bylo bohužel naposledy aktualizováno 27. srpna 2020. V té době obdržel ivermectin doporučení A-III proti užívání mimo klinické hodnocení.

Na základě souhrnu klinických a epidemiologických důkazů předložených v tomto přehledu a

v kontextu zhoršující se pandemie v částech světa, kde se ivermektin příliš nepoužívá,

autoři věří, že doporučení musí být okamžitě aktualizováno

Jedním z aspektů, o kterém může odborná skupina NIH diskutovat, je stupeň doporučení, který by mělo být přiřazeno ivermektinu. Na základě systému hodnocení NIH by nejsilnějším možným doporučením byla A-I na podporu ivermektinu, která vyžaduje „jednu nebo více randomizovaných studií s klinickými výsledky a / nebo laboratorními cíli. “ Vzhledem k tomu, že data od 16 náhodně kontrolovaných studií (RCT) ukazují konzistentní a velká zlepšení v „klinických výsledcích“ jako je rychlost šíření viru, clearence viru, míra hospitalizace a úmrtnosti se zdá, že kritérií pro úroveň A-I již bylo dosaženo. Nicméně, i když to považujeme za znepokojivé, je možné, že pokud odborníci nějak dospějí k závěru, že všechny dostupné údaje by měly být zneplatněny a zamítnuty, vzhledem k tomu, že buď; byly prováděny mimo americké území a nikoli americkými farmaceutickými společnostmi nebo

akademickými výzkumnými středisky, že některé studie byly malé nebo „nekvalitní“, nebo že takové údaje z cizích zemí nejsou pro americké pacienty zobecnitelné, doporučení na úrovni A-II je pak třeba zvážit. V souvislosti se zhoršujícími se pandemickými podmínkami, zvláště když zvážíme bezpečnost ivermectinu, nízké náklady a široce dostupnou možnost včasné léčby, dokonce i A-II by mělo vést k okamžitému a širokému přijetí ze strany poskytovatelů zdravotní péči při léčbě COVID-19. Kritéria pro A-II vyžadují – podpůrná zjištění z „jedné z více dobře navržené nerandomizované nebo observační kohorty studie”. Naštěstí existuje mnoho takových studií o ivermektinu v COVID-19, s jednou z

největší a nejlépe navrženou studií ke práce  Dr. Rijtera z Floridy, publikovaná v recenzovaném lékařský časopis Chest. Minimálně je tedy splněno doporučení A-II, které by opět mělo vést k okamžitému a rozsáhlému přijetí ivermectinu do ambulantní léčby, což je oblast, která byla dosud málo prozkoumaná a v době psaní tohoto článku postrádá jakoukoli vysoce efektivní terapie.  Užívání ivermektinu povede k výhodám pro společnost v kontextu zvyšujícího se počtu případů, úmrtí, lockdownu, nezaměstnanosti, ztrátám bydlení a bankrotům.

Autoři se domnívají, že na základě všech těchto údajů  použití ivermektinu v profylaktické a časné léčbě, by mělo dostat doporučení úrovně A-I od NIH a mělo by být podporováno k používání národními poskytovateli zdravotní péče.

Pakliže bude takovéto  doporučení vydáno, Společnost Front Line COVID-19 Critical Care Alliance vyvinulo protokol pro profylaxi a včasnou léčbu – protokol pro COVID-19 (I-MASK +), soustředěný kolem ivermektinu v kombinaci s použitím respirátorů, sociálním

distancováním, hygienou rukou, vitaminem D, vitamin C, kvercetinem, melatoninem a zinkem a s dalšími všemi složkami léčby, známé buď pro své antivirové, protizánětlivé nebo preventivní účinky.

I-MASK + protokol navrhuje léčebné přístupy k profylaxi vysoce rizikových pacientů po expozici, profylaxi členů domácnosti s COVID-19 a včasný přístup k léčbě nemocných pacientů s COVID-19.

 

 Protokol ambulantní léčby I-MASK + a včasná ambulantní léčba pro COVID-19

Ivermectin 0,2mg/Kg**, minimálně 2 dny, max. 5 dní
Vitamín D3 4000 IU/den
Vitamín C 500-1000mg dvakrát denně
Quercetin 250mg dvakrát denně
Zinek 100mg/den
Melatonin 10mg před spaním
Aspirin 325-500mg na den, není-li kontraindikace
Pulzní Oxymetr Doporučuje se sledování saturace denně

 

 

 

* Příklad pro osobu s tělesnou hmotností 60 kg: 60 kg × 0,2 mg = 12 mg

** Dávkování může být aktualizováno, jakmile se objeví další vědecké studie.

*** K použití, pokud je člen domácnosti pozitivní na COVID-19 nebo pokud jste byli dlouhodobě vystaveni pacientovi COVID-19 + bez masky

**** Pro pozdní fázi – hospitalizovaní pacienti – viz protokol FLCCC „MATH +“ na www.flccc.net

 

Stručně řečeno, na základě stávajícího a kumulativního souboru důkazů doporučujeme použít

ivermektin v profylaxi i léčbě COVID-19. V přítomnosti globálního nárůstu COVID-19 by rozšíření tohoto bezpečného, ​​levného a účinného postupu vedlo k drastickému

snížení šíření viru, nemocnosti, úmrtnosti a postcovidových symptomů.

Autoři  doufají, že se po implementaci tohoto postupu projeví příznivé dopady na veřejné zdraví a celou společnost.

 

Poděkování žádné

 

Závěrečné shrnutí: COVID-19 zapříčinil celosvětovou pandemii, která způsobila k dnešnímu dni více než 1,5 milionu celosvětových úmrtí, s pokračujícím rostoucím tempem počtu nových případů, lockdowny, nárůstem nezaměstnanosti a recesí celosevětově. V reakci na tuto zkutečnost vznikla na počátku pandemie Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC), která začala přezkoumávat rychle se rozvíjející základní vědecká a klinická data, která se měla vyvinout v účinné léčebné protokoly. Podpůrné důkazy a zdůvodnění jejich vysoce účinného léčebného nemocničního protokolu s názvem „MATH +“ bylo nedávno publikován ve významném lékařském časopise. Během jejich probíhajícího výzkumu o široké škále  nově použitých léčivech zjistili, že se ivermektin, široce používaný antiparazitický lék se známými antivirovými a protizánětlivými vlastnosti ukázal jako vysoce účinný ve všech fázích léčby COVID-19. Tato hodnocení komplexně shrnují rozmanité a rostoucí množství dostupných důkazů ze studií na ivermektinu, které pak končí konsensem FLCCC a vydáním doporučení, že by měl být ivermektin zaveden pro profylaxi i léčbu COVID-19 systematicky a globálně s dosažitelným cílem zachránit nespočet životů a překlopení rostoucích křivek šíření viru v mnoha oblastech světa.

 

Konflikt zájmů: autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které lze chápat jako potenciální střet zájmů.

 

Autorské příspěvky:

 

Koncepce a design studie: Pierre Kory, G. Umberto Meduri, Howard Kornfeld, Keith Berkowitz.

Získávání údajů: Scott Mitchell, Eivind Norjevoll, Paul Marik, Fred Wagshul Analysis and

interpretace údajů: Paul Marik, Pierre Kory Příprava rukopisu: Pierre Kory Kritická revize:

Umberto Meduri, Joseph Varon.

Financování

Pro tento projekt nebyly použity žádné finanční prostředky.

Poděkování

Žádný.

 

 

References

Agarwal, A., Mukherjee, A., Kumar, G., Chatterjee, P., Bhatnagar, T., Malhotra, P., and Collaborators, P.T. (2020).

Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II

multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ 371, m3939.

Aguirre-Chang, G. (2020). Post-Acute or prolonged COVID-19: treatment with ivermectin for patietns with persistent, or

post-acute symptoms ResearchGate.

Ahmed, S., Karim, M.M., Ross, A.G., Hossain, M.S., Clemens, J.D., Sumiya, M.K., Phru, C.S., Rahman, M., Zaman, K., and

Somani, J. (2020). A five day course of ivermectin for the treatment of COVID-19 may reduce the duration of

illness. International Journal of Infectious Diseases.

Alam, M., R, M., Pf, G., Md, M.Z., S, S., and Ma, C. (2020). Ivermectin as Pre-exposure Prophylaxis for COVID 19 among

Healthcare Providers in a Selected Tertiary Hospital in Dhaka An Observational Study. European Journal of

Medical and Health Sciences.

Anglemyer, A., Horvath, H.T., and Bero, L. (2014). Healthcare outcomes assessed with observational study designs

compared with those assessed in randomized trials. Cochrane Database Syst Rev, MR000034.

Arevalo, A.P., Pagotto, R., Porfido, J., Daghero, H., Segovia, M., Yamasaki, K., Varela, B., Hill, M., Verdes, J.M., and Vega,

M.D. (2020). Ivermectin reduces coronavirus infection in vivo: a mouse experimental model. bioRxiv.

Atkinson, S.C., Audsley, M.D., Lieu, K.G., Marsh, G.A., Thomas, D.R., Heaton, S.M., Paxman, J.J., Wagstaff, K.M., Buckle,

A.M., Moseley, G.W., Jans, D.A., and Borg, N.A. (2018). Recognition by host nuclear transport proteins drives

disorder-to-order transition in Hendra virus V. Scientific Reports 8, 358.

Babalola, O.E., Bode, C.O., Ajayi, A.A., Alakaloko, F.M., Akase, I.E., Otrofanowei, E., Salu, O.B., Adeyemo, W.L.,

Ademuyiwa, A.O., and Omilabu, S.A. Ivermectin shows clinical benefits in mild to moderate Covid19 disease: A

randomised controlled double blind dose response study in Lagos. medRxiv, 2021.2001. 2005.21249131.

Behera, P., Patro, B.K., Singh, A.K., Chandanshive, P.D., Ravikumar, S., Pradhan, S.K., Pentapati, S.S.K., Batmanabane, G.,

Padhy, B.M., and Bal, S. (2020). Role of ivermectin in the prevention of COVID-19 infection among healthcare

workers in India: A matched case-control study. medRxiv.

Bernigaud, C., Guillemot, D., Ahmed-Belkacem, A., Grimaldi-Bensouda, L., Lespine, A., Berry, F., Softic, L., Chenost, C., DoPham, G., and Giraudeau, B. (Year). “Bénéfice de l’ivermectine: de la gale à la COVID-19, un exemple de

sérendipité”, in: Annales de Dermatologie et de Vénéréologie: Elsevier), A194.

Bray, M., Rayner, C., Noël, F., Jans, D., and Wagstaff, K. (2020). Ivermectin and COVID-19: a report in Antiviral Research,

widespread interest, an FDA warning, two letters to the editor and the authors’ responses. Antiviral Research.

Budhiraja, S., Soni, A., Jha, V., Indrayan, A., Dewan, A., Singh, O., Singh, Y., Chugh, I., Arora, V., and Pandey, R. (2020).

Clinical Profile of First 1000 COVID-19 Cases Admitted at Tertiary Care Hospitals and the Correlates of their

Mortality: An Indian Experience. medRxiv.

Cadegiani, F.A., Goren, A., Wambier, C.G., and Mccoy, J. (2020). Early COVID-19 Therapy with Azithromycin Plus

Nitazoxanide, Ivermectin or Hydroxychloroquine in Outpatient Settings Significantly Reduced Symptoms

Compared to Known Outcomes in Untreated Patients. medRxiv.

Callard, F., and Perego, E. (2020). How and why patients made Long Covid. Social Science & Medicine, 113426.

Caly, L., Druce, J.D., Catton, M.G., Jans, D.A., and Wagstaff, K.M. (2020a). The FDA-approved drug ivermectin inhibits the

replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res 178, 104787.

Caly, L., Druce, J.D., Catton, M.G., Jans, D.A., and Wagstaff, K.M. (2020b). The FDA-approved drug ivermectin inhibits the

replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research 178, 104787.

Carvallo, H.E., Hirsch, R.R., and Farinella, M.E. (2020a). Safety and Efficacy of the combined use of ivermectin,

dexamethasone, enoxaparin and aspirin against COVID-19. medRxiv.

Carvallo, H.E., Roberto, H., Psaltis, A., and Veronica, C. (2020b). Study of the Efficacy and Safety of Topical Ivermectin+

Iota-Carrageenan in the Prophylaxis against COVID-19 in Health Personnel.

Chaccour, C., Casellas, A., Blanco-Di Matteo, A., Pineda, I., Fernandez-Montero, A., Castillo, P.R., Richardson, M.-A.,

Mateos, M.R., Jordan-Iborra, C., and Brew, J. (2020). The effect of early treatment with ivermectin on viral load,

symptoms and humoral response in patients with mild COVID-19: a pilot, double-blind, placebo-controlled,

randomized clinical trial.

Chachar, A.Z.K., Khan, K.A., Asif, M., Tanveer, K., Khaqan, A., and Basri, R. (2020). Effectiveness of Ivermectin in SARSCoV-2/COVID-19 Patients. International Journal of Sciences 9, 31-35.

Chala (2020). Prophylaxis Covid-19 in Healthcare Agents by Intensive Treatment With Ivermectin and Iota-carrageenan

(Ivercar-Tuc). ClinicalTrials.gov NCT04701710.

Chamie, J. (2020). Real-World Evidence: The Case of Peru. Causality between Ivermectin and COVID-19 Infection Fatality

Rate.

Chandler, R.E. (2018). Serious neurological adverse events after ivermectin—do they occur beyond the indication of

onchocerciasis? The American journal of tropical medicine and hygiene 98, 382-388.

Chowdhury, A.T.M.M., Shahbaz, M., Karim, M.R., Islam, J., Guo, D., and He, S. (2020). A Randomized Trial of IvermectinDoxycycline and Hydroxychloroquine-Azithromycin therapy on COVID19 patients.

Ci, X., Li, H., Yu, Q., Zhang, X., Yu, L., Chen, N., Song, Y., and Deng, X. (2009). Avermectin exerts anti-inflammatory effect

by downregulating the nuclear transcription factor kappa-B and mitogen-activated protein kinase activation

pathway. Fundam Clin Pharmacol 23, 449-455.

Consortium, W.S.T. (2020). Repurposed antiviral drugs for COVID-19—interim WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv.

Preprint posted online 15.

Crump, A., and Omura, S. (2011). Ivermectin,‘wonder drug’from Japan: the human use perspective. Proceedings of the

Japan Academy, Series B 87, 13-28.

Dahabreh, I.J., Sheldrick, R.C., Paulus, J.K., Chung, M., Varvarigou, V., Jafri, H., Rassen, J.A., Trikalinos, T.A., and Kitsios,

G.D. (2012). Do observational studies using propensity score methods agree with randomized trials? A

systematic comparison of studies on acute coronary syndromes. European Heart Journal 33, 1893-1901.

Dasgupta J, S.U., Bakshi a, Dasgupta a, Manna K, Saha, C De, Rk, Mukhopadhyay S, Bhattacharyya Np (2020). Nsp7 and

Spike Glycoprotein of SARS-CoV-2 Are Envisaged as Potential Targets of Vitamin D and Ivermectin. Preprints.

Dayer, M.R. (2020). Coronavirus (2019-nCoV) Deactivation via Spike Glycoprotein Shielding by Old Drugs, Bioinformatic

Study.

De Melo, G.D., Lazarini, F., Larrous, F., Feige, L., Kergoat, L., Marchio, A., Pineau, P., Lecuit, M., Lledo, P.-M., Changeux, J.-

P., and Bourhy, H. (2020). Anti-COVID-19 efficacy of ivermectin in the golden hamster. bioRxiv,

2020.2011.2021.392639.

Elgazzar, A., Hany, B., Youssef, S.A., Hafez, M., and Moussa, H. (2020). Efficacy and Safety of Ivermectin for Treatment

and prophylaxis of COVID-19 Pandemic.

Entrenas Castillo, M., Entrenas Costa, L.M., Vaquero Barrios, J.M., Alcala Diaz, J.F., Lopez Miranda, J., Bouillon, R., and

Quesada Gomez, J.M. (2020). “Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available

therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot

randomized clinical study”. J Steroid Biochem Mol Biol 203, 105751.

Espitia-Hernandez, G., Munguia, L., Diaz-Chiguer, D., Lopez-Elizalde, R., and Jimenez-Ponce, F. (2020). Effects of

Ivermectin-azithromycin-cholecalciferol combined therapy on COVID-19 infected patients: a proof of concept

study.

Gardon, J., Gardon-Wendel, N., Demanga, N., Kamgno, J., Chippaux, J.-P., and Boussinesq, M. (1997). Serious reactions

after mass treatment of onchocerciasis with ivermectin in an area endemic for Loa loa infection. The Lancet 350 Götz, V., Magar, L., Dornfeld, D., Giese, S., Pohlmann, A., Höper, D., Kong, B.-W., Jans, D.A., Beer, M., Haller, O., and

Schwemmle, M. (2016). Influenza A viruses escape from MxA restriction at the expense of efficient nuclear

vRNP import. Scientific Reports 6, 23138.

Guzzo, C., Furtek, C., Porras, A., Chen, C., Tipping, R., Clineschmidt, C., Sciberras, D., Hsieh, J., and Lasseter, K. (2002).

Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Escalating High Doses of Ivermectin in Healthy Adult Subjects.

Journal of clinical pharmacology 42, 1122-1133.

Hashim, H.A., Maulood, M.F., Rasheed, A.M., Fatak, D.F., Kabah, K.K., and Abdulamir, A.S. (2020). Controlled randomized

clinical trial on using Ivermectin with Doxycycline for treating COVID-19 patients in Baghdad, Iraq. medRxiv.

Hellwig, M.D., and Maia, A. (2020). A COVID-19 Prophylaxis? Lower incidence associated with prophylactic administration

of Ivermectin. Int J Antimicrob Agents, 106248.

Hermine, O., Mariette, X., Tharaux, P.L., Resche-Rigon, M., Porcher, R., Ravaud, P., and Group, C.-C. (2020). Effect of

Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A

Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med.

Horby, P., Lim, W.S., Emberson, J.R., Mafham, M., Bell, J.L., Linsell, L., Staplin, N., Brightling, C., Ustianowski, A., and

Elmahi, E. (2020). Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19-preliminary report. The New England

journal of medicine.

Hussien, M.A., and Abdelaziz, A.E. (2020). Molecular docking suggests repurposing of brincidofovir as a potential drug

targeting SARS-CoV-2 ACE2 receptor and main protease. Network Modeling Analysis in Health Informatics and

Bioinformatics 9, 1-18.

Jehi, L., Ji, X., Milinovich, A., Erzurum, S., Rubin, B.P., Gordon, S., Young, J.B., and Kattan, M.W. (2020). Individualizing Risk

Prediction for Positive Coronavirus Disease 2019 Testing: Results From 11,672 Patients. Chest 158, 1364-1375.

Kalfas, S., Visvanathan, K., Chan, K., and Drago, J. (2020). THE THERAPEUTIC POTENTIAL OF IVERMECTIN FOR COVID-19: A

REVIEW OF MECHANISMS AND EVIDENCE. medRxiv.

Khan, M.S.I., Khan, M.S.I., Debnath, C.R., Nath, P.N., Mahtab, M.A., Nabeka, H., Matsuda, S., and Akbar, S.M.F. (2020).

Ivermectin Treatment May Improve the Prognosis of Patients With COVID-19. Archivos de Bronconeumología.

King, C.R., Tessier, T.M., Dodge, M.J., Weinberg, J.B., and Mymryk, J.S. (2020). Inhibition of Human Adenovirus

Replication by the Importin α/β1 Nuclear Import Inhibitor Ivermectin. Journal of Virology 94.

Kircik, L.H., Del Rosso, J.Q., Layton, A.M., and Schauber, J. (2016). Over 25 Years of Clinical Experience With Ivermectin:

An Overview of Safety for an Increasing Number of Indications. Journal of drugs in dermatology : JDD 15, 325-332.

Kitsios, G.D., Dahabreh, I.J., Callahan, S., Paulus, J.K., Campagna, A.C., and Dargin, J.M. (2015). Can We Trust

Observational Studies Using Propensity Scores in the Critical Care Literature? A Systematic Comparison With

Randomized Clinical Trials. Crit Care Med 43, 1870-1879.

Kory, P., Meduri, G.U., Iglesias, J., Varon, J., and Marik, P.E. (2020). Clinical and Scientific Rationale for the “MATH+”

Hospital Treatment Protocol for COVID-19. Journal of Intensive Care Medicine.

Lehrer, S., and Rheinstein, P.H. (2020). Ivermectin Docks to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-binding Domain Attached to

ACE2. In Vivo 34, 3023-3026.

Li, Y., Chen, M., Cao, H., Zhu, Y., Zheng, J., and Zhou, H. (2013). Extraordinary GU-rich single-strand RNA identified from

SARS coronavirus contributes an excessive innate immune response. Microbes Infect 15, 88-95.

Lonjon, G., Boutron, I., Trinquart, L., Ahmad, N., Aim, F., Nizard, R., and Ravaud, P. (2014). Comparison of treatment

effect estimates from prospective nonrandomized studies with propensity score analysis and randomized

controlled trials of surgical procedures. Ann Surg 259, 18-25.

Lv, C., Liu, W., Wang, B., Dang, R., Qiu, L., Ren, J., Yan, C., Yang, Z., and Wang, X. (2018). Ivermectin inhibits DNA

polymerase UL42 of pseudorabies virus entrance into the nucleus and proliferation of the virus in vitro and vivo.

Antiviral Research 159, 55-62.

Mahmud, R. (2020). A Randomized, Double-Blind Placebo Controlled Clinical Trial of Ivermectin plus Doxycycline for the

Treatment of Confirmed Covid-19 Infection.

Marik, P.E., Kory, P., Varon, J., Iglesias, J., and Meduri, G.U. (2020). MATH+ protocol for the treatment of SARS-CoV-2

infection: the scientific rationale. Expert Review of Anti-infective Therapy, 1-7.

Mastrangelo, E., Pezzullo, M., De Burghgraeve, T., Kaptein, S., Pastorino, B., Dallmeier, K., De Lamballerie, X., Neyts, J.,

Hanson, A.M., Frick, D.N., Bolognesi, M., and Milani, M. (2012). Ivermectin is a potent inhibitor of flavivirus

replication specifically targeting NS3 helicase activity: new prospects for an old drug. Journal of Antimicrobial

Chemotherapy 67, 1884-1894.,

18-22.

Gorial, F.I., Mashhadani, S., Sayaly, H.M., Dakhil, B.D., Almashhadani, M.M., Aljabory, A.M., Abbas, Hassan M, Ghanim,

M., and Rasheed, J.I. (2020). Effectiveness of Ivermectin as add-on Therapy in COVID-19 Management (Pilot

Trial). medRxiv.

Maurya, D.K. (2020). A combination of ivermectin and doxycycline possibly blocks the viral entry and modulate the

innate immune response in COVID-19 patients.

Morgenstern, J., Redondo, J.N., De Leon, A., Canela, J.M., Torres, N., Tavares, J., Minaya, M., Lopez, O., Placido, A.M., and

Castillo, A. (2020). The use of compassionate Ivermectin in the management of symptomatic outpatients and

hospitalized patients with clinical diagnosis of COVID-19 at the Medical Center Bournigal and the Medical Center

Punta Cana, Rescue Group, Dominican Republic, from may 1 to august 10, 2020. medRxiv.

Nadkarni, G.N., Lala, A., Bagiella, E., Chang, H.L., Moreno, P.R., Pujadas, E., Arvind, V., Bose, S., Charney, A.W., Chen,

M.D., Cordon-Cardo, C., Dunn, A.S., Farkouh, M.E., Glicksberg, B.S., Kia, A., Kohli-Seth, R., Levin, M.A., Timsina,

P., Zhao, S., Fayad, Z.A., and Fuster, V. (2020). Anticoagulation, Bleeding, Mortality, and Pathology in

Hospitalized Patients With COVID-19. J Am Coll Cardiol 76, 1815-1826.

Nallusamy, S., Mannu, J., Ravikumar, C., Angamuthu, K., Nathan, B., Nachimuthu, K., Ramasamy, G., Muthurajan, R.,

Subbarayalu, M., and Neelakandan, K. (2020). Shortlisting Phytochemicals Exhibiting Inhibitory Activity against

Major Proteins of SARS-CoV-2 through Virtual Screening.

Niaee, M.S., Gheibi, N., Namdar, P., Allami, A., Zolghadr, L., Javadi, A., Karampour, A., Varnaseri, M., Bizhani, B., and

Cheraghi, F. (2020). Ivermectin as an adjunct treatment for hospitalized adult COVID-19 patients: A randomized

multi-center clinical trial.

Perera, R.A., Tso, E., Tsang, O.T., Tsang, D.N., Fung, K., Leung, Y.W., Chin, A.W., Chu, D.K., Cheung, S.M., and Poon, L.L.

(2020). SARS-CoV-2 virus culture from the upper respiratory tract: Correlation with viral load, subgenomic viral

RNA and duration of illness. MedRXiv.

Podder, C.S., Chowdhury, N., Sina, M.I., and Haque, W. (2020). Outcome of ivermectin treated mild to moderate COVID19 cases: a single-centre, open-label, randomised controlled study. IMC J. Med. Sci 14.

Polak, S.B., Van Gool, I.C., Cohen, D., Von Der Thusen, J.H., and Van Paassen, J. (2020). A systematic review of

pathological findings in COVID-19: a pathophysiological timeline and possible mechanisms of disease

progression. Mod Pathol 33, 2128-2138.

Portmann-Baracco, A., Bryce-Alberti, M., and Accinelli, R.A. (2020). Antiviral and Anti-Inflammatory Properties of

Ivermectin and Its Potential Use in Covid-19. Arch Bronconeumol.

Rajter, J.C., Sherman, M.S., Fatteh, N., Vogel, F., Sacks, J., and Rajter, J.J. (2020). Use of Ivermectin is Associated with

Lower Mortality in Hospitalized Patients with COVID-19 (ICON study). Chest.

Ravikirti, Roy, R., Pattadar, C., Raj, R., Agarwal, N., Biswas, B., Majhi, P.K., Rai, D.K., Shyama, Kumar, A., and Sarfaraz, A.

(2021). Ivermectin as a potential treatment for mild to moderate COVID-19 – A double blind randomized

placebo-controlled trial. medRxiv, 2021.2001.2005.21249310.

Robin, R.C., Alam, R.F., Saber, S., Bhiuyan, E., Murshed, R., and Alam, M.T. (2020). A Case Series of 100 COVID-19 Positive

Patients Treated with Combination of Ivermectin and Doxycycline. Journal of Bangladesh College of Physicians

and Surgeons, 10-15.

Rodriguez-Nava, G., Trelles-Garcia, D.P., Yanez-Bello, M.A., Chung, C.W., Trelles-Garcia, V.P., and Friedman, H.J. (2020).

Atorvastatin associated with decreased hazard for death in COVID-19 patients admitted to an ICU: a

retrospective cohort study. Crit Care 24, 429.

Rubin, R. (2020). As Their Numbers Grow, COVID-19 “Long Haulers” Stump Experts. JAMA 324, 1381-1383.

Salvarani, C., Dolci, G., Massari, M., Merlo, D.F., Cavuto, S., Savoldi, L., Bruzzi, P., Boni, F., Braglia, L., Turra, C., Ballerini,

P.F., Sciascia, R., Zammarchi, L., Para, O., Scotton, P.G., Inojosa, W.O., Ravagnani, V., Salerno, N.D., Sainaghi,

P.P., Brignone, A., Codeluppi, M., Teopompi, E., Milesi, M., Bertomoro, P., Claudio, N., Salio, M., Falcone, M.,

Cenderello, G., Donghi, L., Del Bono, V., Colombelli, P.L., Angheben, A., Passaro, A., Secondo, G., Pascale, R.,

Piazza, I., Facciolongo, N., Costantini, M., and Group, R.-T.-C.-S. (2020). Effect of Tocilizumab vs Standard Care on

Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern

Med.

Scheim, D. (2020). “From Cold to Killer: How SARS-CoV-2 Evolved without Hemagglutinin Esterase to Agglutinate, Then

Clot Blood Cells in Pulmonary and Systemic Microvasculature”. SSRN).

Schmith, V.D., Zhou, J., and Lohmer, L.R. (2020). The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for the

Treatment of COVID‐19. Clinical Pharmacology & Therapeutics.

Sen Gupta, P.S., Biswal, S., Panda, S.K., Ray, A.K., and Rana, M.K. (2020). Binding mechanism and structural insights into

the identified protein target of COVID-19 and importin-alpha with in-vitro effective drug ivermectin. J Biomol

Struct Dyn, 1-10.

Review of the Emerging Evidence Supporting the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19

[FLCCC Alliance; updated Jan 12, 2021] 30 / 30

www.flccc.net

Shouman, W. (2020). Use of Ivermectin as a Prophylactic Option in Asymptomatic Family Close Contact for Patient with

COVID-19. Clincal Trials.gov.

Siegelman, J.N. (2020). Reflections of a COVID-19 Long Hauler. JAMA.

Soto-Becerra, P., Culquichicón, C., Hurtado-Roca, Y., and Araujo-Castillo, R.V. (2020). Real-world effectiveness of

hydroxychloroquine, azithromycin, and ivermectin among hospitalized COVID-19 patients: results of a target

trial emulation using observational data from a nationwide healthcare system in Peru. Azithromycin, and

Ivermectin Among Hospitalized COVID-19 Patients: Results of a Target Trial Emulation Using Observational Data

from a Nationwide Healthcare System in Peru.

Sparsa, A., Bonnetblanc, J., Peyrot, I., Loustaud-Ratti, V., Vidal, E., and Bedane, C. (Year). “Systemic adverse reactions

with ivermectin treatment of scabies”, in: Annales de Dermatologie et de Venereologie), 784-787.

Spoorthi V, S.S. (2020). Utility of Ivermectin and Doxycycline combination for the treatment of SARS-CoV2. International

Archives of Integrated Medicine 7, 177-182.

Suravajhala, R., Parashar, A., Malik, B., Nagaraj, A.V., Padmanaban, G., Kishor, P.K., Polavarapu, R., and Suravajhala, P.

(2020). Comparative Docking Studies on Curcumin with COVID-19 Proteins.

Swargiary, A. (2020). Ivermectin as a promising RNA-dependent RNA polymerase inhibitor and a therapeutic drug against

SARS-CoV2: Evidence from in silico studies.

Tambo, E., Khater, E.I., Chen, J.H., Bergquist, R., and Zhou, X.N. Nobel prize for the artemisinin and ivermectin

discoveries: a great boost towards elimination of the global infectious diseases of poverty.

Tay, M.Y.F., Fraser, J.E., Chan, W.K.K., Moreland, N.J., Rathore, A.P., Wang, C., Vasudevan, S.G., and Jans, D.A. (2013).

Nuclear localization of dengue virus (DENV) 1–4 non-structural protein 5; protection against all 4 DENV

serotypes by the inhibitor Ivermectin. Antiviral Research 99, 301-306.

Varghese, F.S., Kaukinen, P., Gläsker, S., Bespalov, M., Hanski, L., Wennerberg, K., Kümmerer, B.M., and Ahola, T. (2016).

Discovery of berberine, abamectin and ivermectin as antivirals against chikungunya and other alphaviruses.

Antiviral Research 126, 117-124.

Veit, O., Beck, B., Steuerwald, M., and Hatz, C. (2006). First case of ivermectin-induced severe hepatitis. Transactions of

the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 100, 795-797.

Wagstaff, Kylie m., Sivakumaran, H., Heaton, Steven m., Harrich, D., and Jans, David a. (2012). Ivermectin is a specific

inhibitor of importin α/β-mediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus.

Biochemical Journal 443, 851-856.

Yang, S.N.Y., Atkinson, S.C., Wang, C., Lee, A., Bogoyevitch, M.A., Borg, N.A., and Jans, D.A. (2020). The broad spectrum

antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antiviral Research 177,

104760.

Young, B.E., Ong, S.W., Ng, L.F., Anderson, D.E., Chia, W.N., Chia, P.Y., Ang, L.W., Mak, T.-M., Kalimuddin, S., and Chai,

L.Y.A. (2020). Viral dynamics and immune correlates of COVID-19 disease severity. Clinical infectious diseases: an

official publication of the Infectious Diseases Society of America.

Zhang, J., Rao, X., Li, Y., Zhu, Y., Liu, F., Guo, G., Luo, G., Meng, Z., De Backer, D., and Xiang, H. (2020a). High-dose vitamin

C infusion for the treatment of critically ill COVID-19.

Zhang, X., Song, Y., Ci, X., An, N., Ju, Y., Li, H., Wang, X., Han, C., Cui, J., and Deng, X. (2008). Ivermectin inhibits LPSinduced production of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival in mice. Inflamm Res 57, 524-

529.

Zhang, X., Song, Y., Xiong, H., Ci, X., Li, H., Yu, L., Zhang, L., and Deng, X. (2009). Inhibitory effects of ivermectin on nitric

oxide and prostaglandin E2 production in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages. Int Immunopharmacol 9,

354-359.

Zhang, X.-J., Qin, J.-J., Cheng, X., Shen, L., Zhao, Y.-C., Yuan, Y., Lei, F., Chen, M.-M., Yang, H., and Bai, L. (2020b). Inhospital use of statins is associated with a reduced risk of mortality among individuals with COVID-19. Cell

metabolism 32, 176-187. e174.